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我的荷爾蒙接受體為陽性,但為什麼荷爾蒙治療對我沒效?談乳癌的荷爾蒙治療抗性

台大醫院腫瘤醫學部 盧彥伸醫師

乳癌的治療方式,可依據乳癌進展的不同階段,施行適當的治療方式,如外科手術治療、放射性治療、化學治療、荷爾蒙治療以及標靶治療等。其中荷爾蒙治療適用於荷爾蒙受體陽性的乳癌,可施行於早期乳癌作為輔助性治療以預防轉移復發,或用於轉移性晚期乳癌以抑制腫瘤生長及延長患者的存活期。荷爾蒙受體陽性的乳癌細胞多半需要透過雌性素(Estrogen)結合荷爾蒙接受體(雌性素受體Estrogen receptor),然後受體會進入細胞核內活化與對應的基因結合而促進相關基因的表現。這些基因有許多與細胞生長與分裂,以及抑制細胞凋亡等等有關。荷爾蒙治療主要作用為阻斷雌性素對乳癌細胞內的荷爾蒙接受體的活化,以抑制乳癌細胞的生長和分裂。

乳癌荷爾蒙治療的現況
傳統的乳癌荷爾蒙治療,包括利用卵巢切除的手術治療或卵巢放射治療、使用停經針來抑制卵巢功能(LHRH analog),或在停經後婦女使用芳香環酶抑制劑(Aromatase inhibitor)來抑制周邊組織(主要是脂肪組織) 生產雌性素,或者透過荷爾蒙受體拮抗劑如泰莫西芬(Tamoxifen)來抑制荷爾蒙與荷爾蒙受體結合,亦或使用會造成荷爾蒙接受體發生降解作用的fulvestrant等等。臨床上,荷爾蒙受體陽性的轉移性乳癌使用荷爾蒙藥物治療,其第一線用藥的疾病控制率大約為60-70%,第二線約為40%,第三線約為30%,而第四線約為15 - 20%。對於轉移性乳癌病患的治療目標,主要著重在如何延長存活期又兼顧保持良好的生活品質。目前臨床研究顯示,對於轉移性乳癌,無論是先採用荷爾蒙治療或是組合性化學治療,最終這兩種策略的病患整體存活期是相同的,因此在治療選擇順序上,除非是病患有嚴重的內臟器官轉移會危及生命、或疾病進展迅速需於短期內盡速控制腫瘤生長狀況下,否則,治療的共識為先採用荷爾蒙治療,以維持病患生活品質。在使用了三線荷爾蒙治療無效後,才會開始採用化學治療。

荷爾蒙受體陽性腫瘤的復發
有一部分早期乳癌患者即使有服用抗荷爾蒙藥物仍然轉移復發,轉移性乳癌患者則無論如何遲早會惡化復發。對於早期乳癌患者而言,轉移復發有兩種可能:一、腫瘤在五年的輔助性治療完成停藥之後,甦醒復發;二、腫瘤細胞對該輔助性荷爾蒙藥物產生抗藥性。對於第四期轉移乳癌患者而言,使用荷爾蒙治療之後惡化復發則明顯表示癌細胞對該荷爾蒙治療產生了抗藥性。
目前已知,不少早期乳癌病患在傳統5年的抗荷爾蒙藥物治療結束後,仍可能於診斷乳癌後的5到15年後發生轉移復發。這些多年後復發的主要原因為,於輔助性荷爾蒙治療過程中,仍然有許多微小的轉移癌細胞以休眠(Dormancy)的狀態存在,此種癌細胞有著腫瘤幹細胞的特性,無論是化學治療或是荷爾蒙治療對於其根除的效果都有限;而且荷爾蒙治療的機轉是以抑制生長(Growth arrest)為主,造成細胞凋亡(Apoptosis)的功效有限,因此使用輔助性荷爾蒙治療5年後的病患仍有一定比例的病患會復發。
最近的臨床試驗(ATLAS及ATOM trials)證實,使用10年的泰莫西芬治療用藥會比只使用5年,得到較佳的無疾病復發存活期及整體存活率,也就是延長輔助性荷爾蒙治療的治療期,對於預防轉移復發是有效的。另一個臨床試驗(MA 17)也證明,停經後婦女如使用了5年的泰莫西芬後,再追加5年的芳香環酶抑制劑,其無疾病復發存活期及整體存活率優於單純只接受5年泰莫西芬治療的病患。因此,今年美國臨床腫瘤醫學會對於早期乳癌病患的治療建議表示,除非是停經後婦女,最初已採用5年的芳香環酶抑制劑治療,否則對於有一定復發風險的病患,建議採用10年的抗荷爾蒙藥物治療。然而,接受5年的芳香環酶抑制劑治療患者是否真的就不用再接受5年的泰莫西芬呢?答案是未知的,因為目前尚無相關臨床試驗結果可供參考。然而,針對早期乳癌或轉移性乳癌,荷爾蒙治療使用期間就復發或惡化的患者,則是因為腫瘤對該藥物產生抗藥性所造成的疾病控制無效。

荷爾蒙治療抗藥性的發生
抗藥性可分為兩種,一種是原發性抗藥性(Primary resistance),亦即為最初用藥時,便無法達到預期的反應;另一種為續發性抗藥性(Acquired resistance),則是一開始對用藥有反應,但經過若干個年(早期乳癌)或若干月(轉移性乳癌)後,腫瘤產生抗藥性造成疾病復發惡化。抗藥性機轉發生的原因包括:一、癌細胞上荷爾蒙受體表現量偏低,或是癌細胞雖有荷爾蒙受體,實則完全不依賴荷爾蒙受體來調控的基因表現促進生長。雖然臨床檢體報告的荷爾蒙受體檢測呈現陽性,實則功能上是偽陽性,因而荷爾蒙治療無效;二、癌細胞上具有其他生長因子接受體(如第二型人類上皮生長因子接受體HER2, 第一型人類上皮生長因子接受體EGFR、胰島素生長因子接受體IGFR等等)存在,這些受體可藉由活化PI3K/AKT/mTOR等重要訊號傳導路徑促進癌細胞生長,因此若僅單純抑制荷爾蒙接受體,能無法達到有效抑制癌細胞生長的目的,需要同時抑制荷爾蒙接受體及生長因子接受體,或其下游訊號傳導路徑,才能達到疾病控制效果;三、發生荷爾蒙接受體表現量改變的情形,約5 - 15%病患,其原發腫瘤檢體中,荷爾蒙接受體呈現陽性,然而於轉移復發時腫瘤細胞荷爾蒙接受體轉成陰性。相反地,也有患者原發腫瘤細胞荷爾蒙接受體是呈現陰性,但在復發或轉移時轉呈陽性。此種狀況的出現,可能由於腫瘤癌症細胞具有異質性,同一顆腫瘤內可能同時具有荷爾蒙接受體陽性與陰性的細胞,因此,起先的荷爾蒙治療,雖可成功抑制荷爾蒙接受體陽性癌細胞,但剩下之荷爾蒙接受體陰性癌細胞,則成為該病患主要的腫瘤族群,故在第一線荷爾蒙治療無效後,續用第二線,甚至第三線荷爾蒙抑制劑皆不再具有療效。此類病患應改選用化學治療,因此目前臨床上建議第一次轉移復發病患接受腫瘤組織切片檢查,除了可以排除是否為其他癌症外,更可確認復發腫瘤細胞的荷爾蒙接受體表現情形,以利臨床用藥判斷。然而,根據NCCN 臨床實踐指引(NCCN Guidelines)建議,轉移性乳癌病患即使荷爾蒙接受體表現為陰性,仍可嘗試使用荷爾蒙療法,因為切片染色的結果並不能完全正確代表腫瘤細胞狀態,病理切片結果可能因為其他因素,如檢體處理的失誤,造成結果誤差,再加上荷爾蒙治療的副作用極低,以復發或轉移的病患在無急迫危及生命的情形下,建議可先嘗試荷爾蒙治療。因此,是否一定要重覆切片檢查,目前尚未有定論。

荷爾蒙治療抗藥性的曙光
若為乳癌細胞上的生長因子接受體活化訊號傳導路徑所導致的抗藥性發生,有可能於用藥初始便產生原發性抗藥性,也可能在接受過荷爾蒙治療後,誘發生長因子接受體表現或活化訊號傳導路徑,繼而產生續發性抗藥性。臨床上最著名的例子,即為HER2陽性且荷爾蒙接受體陽性患者,此類患者常發生原發性抗藥性。臨床試驗證明此類病患,若同時投予HER2抑制劑與荷爾蒙接受體抑制劑,會獲得較好的療效。在HER2陰性患者,則可能透過其他生長因子接受體(EGFR, IGFR…)等的調控產生抗藥性。研究發現,這些生長因子接受體會透過活化PI3K/AKT/mTOR/S6K訊號傳遞分子,造成雌激素受體磷酸化(phosphorylation),當荷爾蒙接受體磷酸化後,不需要雌性素的活化就可以直接結合到對應的DNA上進行轉錄(Transcription)、轉譯(Translation)合成促進細胞分裂、抑制細胞凋亡的蛋白質。傳統荷爾蒙治療的機轉在於抑制荷爾蒙接受體與荷爾蒙結合,如抑制雌性素的生產,或結抗雌性素與雌性素受體結合。因此,如有其他生長因子接受體透過活化訊號傳導路徑直接活化雌性素受體,傳統的抗荷爾蒙治療當然就沒效了。最新臨床試驗證明,在第一線使用芳香環酶抑制劑無效後,使用抑制生長因子接受體的共同下游mTOR的抑制劑everolimus,合併泰莫西芬或第二線芳香環酶抑制劑,相較於單獨使用泰莫西芬或第二線芳香環酶抑制劑,都能增加一倍左右的無疾病惡化存活期。

未來展望
雖然臨床上有多種荷爾蒙治療藥物,然而機轉主要仍以阻斷荷爾蒙接受體與荷爾蒙結合、減少或抑制荷爾蒙生產為主。為了增加荷爾蒙治療效果,治療新策略將朝向荷爾蒙治療合併阻斷其他路徑的雙重抑制方式發展,以降低疾病抗藥性的發生。目前乳癌相關臨床試驗研究中,包含有許多訊號傳導抑制劑合併荷爾蒙治療以進行協同治療的試驗,這些新的藥物包括,作用在細胞週期的CDK4/6抑制劑、作用於mTOR上游的PI3K或AKT抑制劑等,初步的早期臨床試驗(Phase I、II)皆呈現令人振奮的結果。幾乎可以預期,不久的將來,這些臨床試驗藥物將可以改善荷爾蒙治療抗藥性的情形,對於荷爾蒙接受體陽性病患而言,將是在使用高副作用之化學治療外的另一道新曙光。


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