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轉移性胃腸間質瘤治療現況:台灣經驗

林口長庚紀念醫院一般外科 葉俊男主任

摘要
在台灣百分之八十到九十轉移性胃腸間質瘤(gastrointestinal stromal tumor; GIST)的病患有基因突變的情況。第一線用藥基立克(glivec;imatinib)對於台灣轉移性胃腸間質瘤病患約有一半具有可縮小腫瘤療效,而有87%可以得到臨床效益(clinical benefit,指腫瘤大小穩定或縮小)。對於基立克之治療效果,中位(median)的無疾病惡化存活期(progression-free survival)是37.6個月,整體中位存活期 (median survival)是71個月。至於能夠得到好的無疾病惡化存活期的因子,包括藥物出現療效、有好的日常體能狀態(performance status; PS)、以及較小的腫瘤負荷(tumor burden)。此外,外顯子9(exon 9)突變的病患要遠比外顯子11(exon 11)突變的病患有較差的無疾病惡化存活期。當台灣的病患在第一線用藥失敗,或是因為第一線藥物副作用而不能使用時,可用第二線藥舒癌特(sunitinib;sutent)。此藥對超過50%以上的病患是有臨床效益的,可以得到8.4個月的無疾病惡化存活期,整體的中位存活期14.1個月,而其中最常見的第三級藥物副作用是「手足症侯群」。轉移性胃腸間質瘤的病患使用了第一線或是第二線標靶治療藥物失敗之後,可使用新的標靶治療藥物癌瑞格 (regorafenib),在第三期人體試驗中癌瑞格 (regorafenib) 的中位無疾病惡化存活期是4.8個月,遠佳於不使用第三線藥物而只使用安慰劑的0.9個月。

在談論轉移性胃腸間質瘤(gastrointestinal stromal tumor; GIST)於台灣治療的現況之前,我們要先了解整個來龍去脈。在2001年,芬蘭醫師以每天400 mg基立克(glivic;imatinib)成功治療一位芬蘭罹患轉移性胃腸間質瘤女性病患。之後陸續有一個第一期的人體實驗及兩個第二期的人體實驗,證明了基立克對於轉移性胃腸間質瘤治療是有效的。另外美國及歐洲大型的第三期人體實驗不僅證明了基立克對於轉移性胃腸間質瘤治療的成效及安全性,而且也證明了在臨床上有超過一半的轉移性胃腸間質 瘤病患對於基立克有反應(response),這些臨床效 益(clinical benefit)包括完全有效、部份有效以及病情穩定的情況可達到八成至九成。之後更有大眾媒體如時代雜誌的報導,將基立克視為治療癌症的神奇 子彈。因此,基立克就成為治療轉移性胃腸間質瘤的標準治療方法,而且還是第一線用藥。第一線用藥基立克治療轉移性胃腸間質瘤,雖然基本上八成至九成的病患會有臨床效果,但也有一成至二成的病患可能會面臨所謂的疾病惡化(progression),包括局部的惡化(local progression)和廣泛性全盤的惡化(multifocal progression)。

現在就以台灣的經驗,來闡述基立克對於轉移性胃腸間質瘤治療的現況及成績。

第一線用藥基立克治療轉移性胃腸間質瘤之台灣經驗
林口長庚醫院在2011年更憑藉著十年的治療經驗針對171個轉移性胃腸間質瘤病患服用基立克的有效情況,發表了文章。我們治療了171位轉移性胃腸間質瘤病患,有 106位男性,65位女性。中位(median)治療的時間是30個月,中位追踪的時間是33.6個月,我們治療 的中位腫瘤大小是10公分,服用基立克的臨床效益 達到87.1%,部份有效的病患在短短3.2個月就有反應,至3.9個月就可以達到病情穩定。但其中有22個 病患是治療無效,面臨疾病惡化的情況。我們對這 171位病患中的122位(大約佔了7成)進行了基因檢測,其中有90位病患(約73.8%)是屬於KIT 外顯子(exon)11突變;有21位病患(約17.2%)是屬於 KIT 外顯子9的突變;還有9位病患(約7.4%)是屬於野生型(wild type),值得注意的是在台灣只有比例非常少的二位病患(1.6%)具有PDGFR-α 突變,這跟西方國家大大的不同。在這171位病患裡,中位疾病惡化的時間是37.64個月,亦即約三年多,病患終究會面臨疾病惡化的狀況。整體的中位存活期 (median survival)是71.01個月,大概接近六年。
從這十年的治療經驗中,我們得到幾個重要的訊息跟教訓:
1. 只要基立克對病患具有臨床效益,亦即基立克對於病患能夠穩定病情、病患不要面臨疾病惡化、病患的無疾病惡化存活期(progression-free survival)是相近的,這樣就達到了治療的目標。這不僅非常重要,而且跟以往傳統化療的概念截然不同。
2. 若以美國東岸癌症臨床研究合作組織(Eastern Cooperative Oncology Group; ECOG)評估病人之日常體能狀態(performance status; PS)的方式來看,只要病患臨床上日常體能狀態的評估得分(performance score)是0至1分,他的無疾病惡化存活期就會比較長。
3. 就腫瘤的大小而言,以實體腫瘤反應評估標準(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors; RECIST)去做評斷,若病患腫瘤整體大小的總和小於11.5公分,即意味著整體的腫瘤負荷(tumor burden)比較小,可以得到比較長的無疾病惡化存活期。
4. 根據基因突變來分析,則病人有外顯子11突變者要比有外顯子9突變者有較佳的無疾病惡化存活期。
5. 就整體存活期(overall survival)而言,與上述之無疾病惡化存活期一樣,於基立克有臨床效益者,整體存活期是比較好的。若病患於日常體能狀態的評估得分較好,或者腫瘤負荷較小,也是有比較好的整體存活期。但基因突變型別對於整體存活期是沒有影響的。因此,根據台灣經驗我們可以得到這樣的結論:

在轉移性胃腸間質瘤病患中,86.9%的病患有基因突變,但只有1.6%病患具有PDGFR-α 的突變。第一線用藥基立克對於台灣轉移性胃腸間質瘤病患有一半可以得到反應,有87%可以得到臨床效益。對於基立克原發的抗藥性,突變比較多的是外顯子9,遠超過外顯子11的突變;中位的無疾病惡化存活期是37.6個月,大約是三年多;整體中位存活期是71個月。至於能夠得到好的無疾病惡化存活期的因子,包括對藥物的反應、有好的日常體能狀態、還有較小的腫瘤負荷。此外,外顯子9突變的病患要遠比外顯子11突變的病患有較差的無疾病惡化存活期。

即使每天以第一線用藥基立克400 mg治療轉移性胃腸間質瘤,終究還是會遇到疾病惡化的狀況。在長庚醫院的經驗大約是三年多,那麼,接下來下一步則是如何處理呢?基本上會遇到的臨床情況是局部的惡化和廣泛性全盤的惡化。這時候可以採用的策略有很多種,第一就是用舒癌特(sunitinib;sutent)當作第二線藥物來治療。

第二線用藥舒癌特治療轉移性胃腸間質瘤之台灣經驗
我們將第二線藥物舒癌特在台灣使用的經驗,也發表了文章。23位病患在第一線的藥物失敗或者是無法使用的情況下,使用了第二線藥物。其中有16位男性,7位女性。超過了一半的病患有臨床的效益,但療效跟基因突變沒有絕對的關係。使用第二線藥物舒癌特時,常見的併發症有很多,其中值得注意的是「手足症候群」,在這23位病患中,有6位病患產生這一類的副作用(約26.1%)。其他例如血液方面的白血球缺少、嗜中性白血球缺少或是貧血也是常見的併發症。這23位病患的中位無疾病惡化存活期約8.4個月,整體的中位存活期為14.1個月。我們再進一步去分析,發現不管是外顯子11或外顯子9突變的病人,使用舒癌特的無疾病惡化存活期並沒有差別,整體存活期也沒有差別。

所以簡單的說,對於台灣的病患,舒癌特這個第二線用藥(當第一線用藥失敗,或是因為第一線用藥的副作用而不能使用時)對50%以上的病患是有臨床效益的,可以得到8.4個月的無疾病惡化存活期,整體的中位存活期14.1個月。整體的反應、無疾病惡化存活期以及整體的存活期,不會因為病患的基因型而有所不同,但需特別注意其中最常見的第三級藥物副作用「手足症侯群」的發生。

第三線用藥癌瑞格 regorafenib:治療轉移性胃腸間質瘤之第三期人體試驗
對於轉移性胃腸間質瘤的病患,如果使用第一線或第二線標靶治療失敗時,我們有什麼藥物可當成第三線的治療用藥?在2012年6月份美國臨床腫瘤學會年會(American Society of Clinical Oncology; ASCO)中,美國的Demetri醫師發表了一個名為GRID的臨床試驗報告,使用新的第三代標靶藥物癌瑞格「regorafenib」去治療。在此試驗中,他們收集了一些轉移性胃腸間質瘤使用第一線或是第二線標靶藥物治療失敗之後的病例。以隨機的方式分組,接受癌瑞格治療,並與安慰劑作比較。這兩組病患在年齡、性別、種族以及日常體能狀態的評估得分等各種條件都相當,結果成績是使用癌瑞格的中位無疾病惡化存活期為4.8個月,遠佳於不使用第三線藥物而只使用安慰劑的0.9個月。至於對整體存活期而言,因為當病患使用安慰劑發現失敗的時候可以改變使用癌瑞格治療,所以沒有差別。

結語
當使用第一線或第二線標靶藥物治療轉移性胃腸間質瘤病患失敗時, 如果沒有第三線用藥癌瑞格,可再回頭重新使用基立克或是舒癌特來治療,因為都比不治療的結果還好。


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