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談胃腸道基質瘤術後輔助標靶治療

臺大醫院 一般外科 楊卿堯醫師

胃腸道基質瘤是最常見的胃腸道間質腫瘤,手術完全切除是對原發或局部的胃腸道基質瘤最標準且重要的治療方式。然而,切除腫瘤後仍然有高達50%的病人復發,而高復發風險的病人則可能在2年內就復發,復發最常見的位置在肝轉移或腹膜腔復發。因此,光單獨以手術完全切除的治療似乎還是不夠。所以,利用術後輔助標靶治療來提高治療的成績,延緩或減少再復發的機會是有其必要的。

轉移或侵犯性的胃腸道基質瘤,對化學治療或放射治療沒有反應,只有標靶藥物,像是基利克(Imatinib)具有對KIT接受器的分子抑制作用,才能有效控制胃腸道基質瘤。因此,本文要談論:1.從腫瘤復發的風險分類,看哪些病患術後須接受基利克術後輔助標靶治療。2.目前臨床試驗的證據,告訴我們術後輔助標靶治療需要治療多久。3. 腫瘤基因檢測對術後輔助標靶藥物的重要性。

1.原發胃腸道基質瘤復發風險分類
最主要影響胃腸道基質瘤復發的因子,包括腫瘤的(1)分裂指數(2)大小(3)原發部位(4)有無破裂(5)手術能否完全切除乾淨。在2002美國國家衛生研究院(NIH)復發風險分類共識,根據腫瘤大小、分裂指數分為四類復發風險等級:
(1)非常低復發風險(Very low risk):指腫瘤大小小於2公分,分裂指數小於5/50HPF(每50個高倍顯微鏡視野下)。
(2)低復發風險(Low risk):指腫瘤大小介於2至5公分,分裂指數小於5/50高倍顯微鏡視野下。
(3)中復發風險(Intermediate risk):指腫瘤小於5公分,但分裂指數介於6至10/50高倍顯微鏡視野下;或腫瘤介於5至10公分但分裂指數小於5/50高倍顯微鏡視野下。
(4)高復發風險(High risk):指腫瘤大於5公分且分裂指數大於5/50高倍顯微鏡視野下;或腫瘤大於10公分,分裂指數不限;或任何大小的腫瘤,但分裂指數已大於10/50高倍顯微鏡視野下。

由此分類可看出腫瘤越大,分裂指數越高,復發風險越高。到2006年復發風險分類除腫瘤大小及分裂指數,再加入原發部位的觀念:如果原發腫瘤來自胃部,則復發風險較低。2008年則再加入了腫瘤有無破裂的概念(有破裂復發風險較高)來做分類。

通常在復發風險分類中,屬於高復發風險的病人,應是最需要接受術後輔助標靶治療的對象。值得注意的是,這些復發風險分類都是用來預測原來可切除胃腸道基質瘤術後的復發風險,不應該用在轉移性、復發型或進展性的胃腸道基質瘤術後復發的預測,也不可用在手術前已先接受過標靶藥物治療過再切除腫瘤的復發狀況預測。

2.目前臨床試驗對術後輔助標靶治療,運用在胃腸道基質瘤切除後的證據
到目前為止,最重要的有2個大型第3期臨床試驗:
第一個是在2009年發表在Lancet的 Z9001的隨機雙盲多中心第三期的臨床試驗,收錄了共713個胃腸道基質瘤病患,腫瘤大小大於等於3公分並接受腫瘤完全切除後的受試者。隨機分派成2組,1組接受1年每天口服400mg基利克的輔助標靶治療;另一組則使用無藥物成分的安慰劑(Placebo),結果發現接受輔助標靶治療有效延長1年的復發率(RFS)(98% vs. 83%, p<0.0001),但在治療一年後停用標靶藥物,再追蹤半年後開始,似乎先前使用標靶藥物輔助治療的病患,復發的情況又有增加的現象,因此,似乎一年的術後輔助標靶治療是不夠的。另外,Z9001試驗並沒有發現術後一年的輔助標靶治療有增加總存活時間的機會(OS),有二個可能原因:(1)此試驗整體追蹤時間不夠久,(2)安慰劑組一旦復發,即可使用標靶藥物治療,cross-over的試驗設計方式,使得總存活在此試驗並沒有達到統計的差異。

第二個重要的臨床試驗是SSGXVIII/AIO試驗,是一個開放(open-label),隨機分派多中心的第3期臨床試驗,比較術後輔助標靶治療,3年對1年的效果差別。納入的對象全是高復發風險(High risk)的病患,此結果發表在2012年的JAMA雜誌。研究結果顯示,吃3年的輔助標靶藥物比吃1年明顯延長無復發存活時間(RFS),開始吃標靶藥的第5年無復發率(65.5%(三年輔助治療組) vs. 47.9%(一年輔助治療組)),在次族群分析(subgroup)可發現,不管原發腫瘤來自胃部或非胃部,大小大於或小於10公分,3年都比1年輔助治療組能延長RFS。另外,試驗結果也發現,開始吃輔助標靶的第5年,追蹤存活率(OS),三年輔助治療組明顯優於一年輔助治療組(OS 92% vs. 81.7%),而且使用標靶藥物的副作用,大部分都屬於輕微的程度。常見的副作用如:貧血、眼眶周圍水腫、LDH上升、疲倦感、噁心、拉肚子等。

目前還在進行的術後標靶治療臨床試驗,較值得一提的是一個第2期非隨機,術後輔助標靶藥物使用5年的前瞻性臨床試驗(PERSIST-5),納入的對象為有明顯復發風險的病患,不過此試驗結果可能在2018年才會發表。

3.腫瘤基因檢測對術後輔助標靶藥物的重要性
根據標靶藥物在轉移性或進展性胃腸道基質瘤的研究,有些腫瘤基因型可能對400 mg/日 的基利克反應較差,如c-Kit基因上的Exon 9突變、c-Kit基因Wild-type(野生型,無基因突變)的胃腸道基質瘤,這二類腫瘤的術後輔助標靶藥物,可能臨床效益較差,在追蹤上需特別注意;有些突變型則對基利克完全沒反應,如:PDGFRA 基因exon 18 D842V型的突變。這類胃腸道基質瘤,術後就不適用基利克做輔助標靶治療。

結語:
術後輔助標靶治療,到底使用多久才對病人有最大的幫助,仍有爭議,但至少到目前有的證據是建議原發高復發風險的胃腸道基質瘤手術切除後,應至少接受3年的Imatinib 400mg/日 的術後輔助標靶治療。至於術後吃5年的輔助標靶治療則期待PERSIST-5試驗的結果。總之,在標靶藥物的治療下,原發高復發風險的胃腸道基質瘤接受3年的輔助標靶治療下,可有效延長復發時間(RFS)、延長總存活時間(OS)。

 


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