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惡性骨肉瘤之化學治療與預後現況

台北榮總 兒童血液腫瘤科 洪君儀 醫師

一、簡介
骨癌為相當罕見之惡性腫瘤,根據我國癌症登記資料顯示,其僅佔所有癌症之0.2~0.3%,排名約為28至30名,每年新診斷個案僅約155名,男女性別比為1.2比1,發生率為百萬分之6.7。流行病學研究顯示,骨癌之發生率有明顯年齡差異,亞洲人之骨癌大部分集中於年輕族群,因此就15-19歲之青春期族群而言,骨癌相對常見,是排名第5至7名之重要癌症。

骨癌之各種病理診斷中,以惡性骨肉瘤(osteosarcoma)最常見,約佔所有骨癌之36%,每年新診斷個案約60-65例,男女比例為1.1比1,好發於青春期與年輕成人;年齡0-24歲病患約佔57.8%,25-59歲佔30.8%,60歲以上佔11.4%。

骨肉瘤之致病原因不明,但是顯然和發育有關,女孩發生率最高峰為10-14歲,男孩則為15-19歲,和男女孩發育時間剛好符合。特定基因之變異可能與其發生有關;某些有癌症傾向的家族(如Li-Fraumeni症候群),可發現其家族成員有早發性雙側乳癌病患或其他癌症,其家族成員罹患骨肉瘤機率較高。另外,曾接受放射治療者,患部得到骨肉瘤機率也較高。其他如視網膜母細胞瘤(retinoblastoma)患者,得到骨肉瘤機率也較高。一些罕見之良性骨腫瘤,也有惡性轉化成骨肉瘤之可能性。

本文旨在探討骨肉瘤之化學治療,然而由於其罕見性,就台灣各醫學中心而言,大多數每年治療之新病患幾乎都僅個位數字,因此難以累積大量病患之治療經驗,而研究出台灣之治療對策。像這樣罕見之癌症,擬定治療方針之最可行方式皆是遵循國外大型研究之成果,再根據國情加以修訂而成。

就台灣18歲以下兒童而言,約有六成骨肉瘤病患其治療是根據台灣兒童癌症研究群(Taiwan Pediatric Oncology Group)之治療方針,該研究群為跨醫院合作之最佳典範,不但有統一之療程表,也已發表長期研究成果,能據以提供台灣目前治療現況及未來修正之建議。其他四成兒童病患則多數接受台北榮總骨肉瘤治療原則,由於屬於單一機構之治療,優勢在於外科手術方式與品質統一,化學治療原則一致性高,且多專科之間(multidisciplinary team)的合作密切。缺點則為個案相對較台灣兒童癌症研究群少,也無法代表全台灣之治療現況。其他成人病患治療大多數遵循美國國家綜合癌症網(NCCN guideline)之建議,然而各醫院較無統一之手術或化學治療方式,跨科團隊合作整合不易。

二、化學治療原則
第一線化學治療藥物(針對新診斷個案)
根據美國國家綜合癌症網(NCCN guideline, Version 1.2014)之建議,骨肉瘤之化學治療分成手術前化療(neoadjuvant chemotherapy)及手術後輔助性化療(adjuvant chemotherapy)兩個部分。前者之目的在於控制腫瘤至可以開刀之程度,促成腫瘤切除合併肢體保留手術之可能性與成功率,開刀後送檢之病理報告,更可提供腫瘤壞死之結果,據以提供術後之治療方向。若壞死率不佳,代表術前化療效果不好,腫瘤控制可能失敗,因此術後化療可能需要加強或更換藥物種類。至於手術後化療,其目的在於控制肉眼不可見之微小轉移,藉由多次術後化療方能使微量殘餘之轉移得到控制,否則病患仍會復發,最常見復發或轉移處為肺部、原發部位手術處、或全身其他骨頭。
美國國家綜合癌症網建議之藥物組合(以下組合皆為健保給付):
A) Cisplatin and doxorubicin (白金與俗稱小紅莓的艾黴素)
B) MAP (high-dose methotrexate, doxorubicin and cisplatin)(高劑量黃藥,艾黴素與白金)
註: methotrexate: 易滅得疪福注射液,簡稱黃藥或MTX。
C) Doxorubicin, cisplatin, ifosfamide, and high-dose methotrexate(艾黴素,白金,好克癌與高劑量黃藥)
D) Ifosfamide, cisplatin and epirubicin (好克癌,白金與泛艾黴素)。

第二線化學治療藥物(針對復發、頑固或轉移腫瘤)
這群治療困難之病患,目前美國國家綜合癌症網建議的化學治療組合如下:
A) Docetaxel與gemcitabine (克癌易、健擇):健保均不給付。
B) Cyclophosphamide and etoposide (癌德星、滅必治):健保給付。
C) Cyclophosphamide and topotecan (癌德星、癌康定):癌康定健保不給付。
D) Gemcitabine (健擇):健保不給付。
E) Ifosfamide and etoposide (好克癌、滅必治):健保給付。
F) Ifosfamide, carboplatin, and etoposide (好克癌、佳鉑帝、滅必治):佳鉑帝健保不給付。
G) High-dose methotrexate, etoposide, and ifosfamide (高劑量黃藥、滅必治、好克癌): 健保給付。
H) Sorafenib (Nexavar,蕾莎瓦):口服標靶藥,健保不給付。

三、治療預後現況
看待骨肉瘤治療結果(存活率)時,最重要的關鍵因素除了比較化療種類外,最重要的前提是手術方式;如何在肢體保留而非截肢之前提下,保有最高之無病存活率,乃該病治療之終極目標。

世界各國治療惡性骨肉瘤的存活率平均約為60%至70%左右。義大利Rizzoli骨科2010年發表治療1,458例個案結果,五年存活率從51%(1982年)進步至68% (2002年),肢體保留率為80.1%。歐洲2005年多國聯合發表182例病患五年存活率為77%,2012年則為73-74%,肢體保留率為94%。

亞洲地區如中國,上海第六人民醫院於2011年發表治療185例病患結果刊登於亞洲太平洋臨床腫瘤期刊(APJCO, Asia-Pacific Journal of Clinical Oncology),使用Doxorubicin, cisplatin, ifosfamide, 與methotrexate治療病患之一般存活率(3-year overall survival)為78.4%,無病存活率(3-year disease free survival)為67.8%,然而其缺點是所發表結果乃三年的存活率,與其他國家發表的5年存活率無法比較。同一醫院於2013年再次發表治療333例病患之報告於APJCO,報告中指出截肢率達52%,遠比西方先進國家高出許多。

香港中文大學兒科於2009年曾發表治療結果,五年一般存活率與無事件存活率分別為70%與58%,肢體保留率為92%。新加坡於2012年發表其骨肉瘤治療結果也與西方國家相似,為61%,肢體保留率為50%。

日本2009年發表多醫院合作之骨肉瘤治療結果(NECO study),使用Doxorubicin, cisplatin, ifosfamide, 與methotrexate治療診斷時無轉移病患之五年一般存活率為77.9%,無病存活率為65.5%,且肢體保留率高達90.9%。

台灣方面,2004年高雄長庚骨科發表治療74例骨肉瘤病患之成果,五年存活率為63.6%。台灣兒童癌症基金會於2003年發表50例無轉移病患治療結果,五年存活率為67.6%。2009年高雄長庚內科發表16例無轉移病患治療結果,五年存活率為61%。台北榮總使用上述四種藥物於2004-2011年經驗顯示,治療兒童病患(包括轉移與無轉移)之五年一般存活率與無病存活率為77%與70%,肢體保留率則高達97.3%。與1995-2003年台北榮總治療結果相較,存活率提高20%之多。此一長足進步,原因包括化療種類之改變,抗生素與支持性治療之進步,外科開刀技術與診斷工具之進展,團隊合作之運作進步等皆有舉足輕重之貢獻。

三、結論
有效的化學治療,使得惡性骨肉瘤之肢體保留手術變成可能,也使存活率大幅提升,現在約有三分之二的病患可以存活。相較於40年前(1970年代),當時僅有手術而無化學治療時,骨肉瘤存活率僅不到20%,前後存活率相差50%之多。台灣民眾由於病患對於化學治療的認識不足,有時候會只顧慮化學治療之副作用而拒絕治療,卻忽略了化學治療對於骨肉瘤治療之重要性。

建議病患勿一開始就排斥化療,反過來,應努力瞭解化學治療,學習相關知識。對於化學治療認識愈清楚,愈知道如何面對及處理化療之不適與副作用,也更能做出正確的選擇。


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