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軟組織腫瘤病理分類近況

高雄長庚紀念醫院病理科 黃玄贏主任

軟組織腫瘤的稀少性和免疫組化及分子基因的迅速發展,促使世界衛生組織在2013年更新軟組織和骨腫瘤分類,以提供可靠的診斷標準。新版包括一些新疾病、三個新章節、各個重新分類的腫瘤,及有助於定義並輔助診斷的新穎遺傳分子資料。在此,僅簡介重要變動如下。

脂肪細胞腫瘤(Adipocytic tumors)
1.雖然新標題只列「非典型脂肪瘤腫瘤(atypical lipomatous tumor)」,在無法完全切除的部位(如:後腹腔,縱隔腔)死亡率仍高,仍可診斷「分化良好脂肪肉瘤(well-differentiated liposarcoma)」。去分化脂肪肉瘤(dedifferentiated liposarcoma)會表現出同源脂肪母細胞分化(homologous lipoblastic differentiation),和多形性脂肪肉瘤(pleomorphic liposarcoma)形態難以區分。但以前分類為「混合型脂肪肉瘤 (mixed liposarcoma)」已確認是去分化脂肪肉瘤(dedifferentiated liposarcoma)的罕見表現型態。目前免疫組化標記MDM2和CDK4,是針對染色體12q13-15基因放大產物的抗體,已廣泛用於診斷非典型脂肪瘤腫瘤和去分化脂肪肉瘤。免疫組化結果為陰性或模棱兩可時,有必要進一步以FISH確認,因診斷後腹腔脂肪瘤(retroperitoneal lipoma),需確認沒有染色體12q13-15的放大。
2.此章自粘液樣脂肪肉瘤(myxoid/round cell liposarcoma)刪除「圓細胞(round cell)」之用語,是因為round cells只為粘液樣脂肪肉瘤的高度惡性變化。
3.軟骨樣脂肪瘤已知與染色體轉位突變t(11;16)(q13;p13)導致C11orf95-MKL2融合癌蛋白有關。

纖維母細胞/肌纖維母細胞腫瘤(Fibroblastic/myofibroblastic tumors)
1.以前歸於皮膚腫瘤的巨細胞纖維母細胞瘤(giant cell fibroblastoma)和皮膚纖維肉瘤(dermatofibrosarcoma protuberans),現列在軟組織此章中。兩者均有染色體轉位突變 t(17;22)(q21;q13),導致PDGFB - COL1A1融合,並且偶爾以混合出現。肌纖維瘤/肌纖維瘤病,現在歸到「外被細胞(血管周圍)腫瘤」。
2.巨細胞血管纖維瘤(giant cell angiofibroma)則併入胸膜外孤立性纖維性腫瘤。(extrapleural solitary fibrous tumor) ,已捨棄舊時的同義詞 ”haemangiopericytoma”。
3.結節性筋膜炎(Nodular fasciitis)會因頻繁的細胞分裂活動被誤解為肉瘤。因發現染色體轉位突變t(17p13;22q13.1)導致MYH9-USP6癌蛋白融合,確立結節性筋膜炎是「自限性」的單株腫瘤。此外,USP6基因在原發性(非繼發性)動脈瘤樣骨囊腫(aneurysmal bone cyst)的轉位,最常與CDH11融合。
4.乳腺型肌纖維母細胞瘤(mammary-type myofibroblastoma)、細胞血管纖維瘤(cellular angiofibroma)和梭形/多形性脂肪瘤(spindle/pleomorphic lipoma),現在經由細胞遺傳研究證實具相似的13q和16q染色體異常。
5.低度惡性纖維粘液樣肉瘤(low grade fibromyxoid sarcoma)在染色體16p11上的FUS基因最常與CREB3L2(7q33)或CREB3L1(11p11)有相互轉位。免疫組化標記MUC4對LGFMS具有較高的敏感性和特異性,MUC4染色也在高達70%的硬化性上皮樣纖維肉瘤(sclerosing epithelioid fibrosarcoma)表現。此一子集部分病例與低度惡性纖維粘液樣肉瘤有相同的FUS-CREB3L1融合蛋白。而且也存在混有這兩個腫瘤特徵的病例。
6.炎症肌纖維母細胞腫瘤(inflammatory myofibroblastic tumor),其上皮樣變異(epithelioid)的臨床表現更具侵犯性,其特有的轉位也造成特殊的ALK核模染分佈。

纖維組織細胞腫瘤(so-called fibrohistiocytic tumors)
1. 本章廢除過時且無意義「惡性纖維組織細胞瘤(malignant fibrous histiocytoma, MFH)』診斷,這群肉瘤多數可以現有的免疫組化與遺傳/分子標紀可以作進一步歸類。排除特定的分化後(包括上皮細胞和黑色素細胞)才能歸類到未分化/未分類多形性肉瘤(Undifferentiated/unclassified sarcomas) 。
2. 局限型和瀰漫型腱鞘巨細胞瘤(tenosynovial giant cell tumor)的特點是位於染色體1p13上的CSF基因,最經常與位於染色體2q37上的COL6A3基因的相互轉位。

外被細胞/血管周細胞腫瘤(pericytic/perivascular tumors)
肌纖維瘤 (myofibroma)現併類於myopericytoma, including myofibroma。此外,因為血管平滑肌瘤(angioleiomyoma)也有平滑肌細胞在血管周圍同心排列的結構,故納入這一章。

骨骼肌腫瘤(skeletal-muscle tumors)
主要變化是將梭形細胞/硬化性橫紋肌肉瘤(spindle cell/sclerosing rhabdomyosarcoma)單獨歸為一類。幼兒與成人的spindle rhabdomyosarcoma的臨床病理特徵、預後常有很大的差異。硬化橫紋肌肉瘤好發於四肢,大多顯示在廣泛透明樣或偽血管狀的基質中有巢狀或小樑生長模式的梭形細胞。在成年人中這些腫瘤具有高復發和轉移率。

血管腫瘤
1.偽肌生性血管內皮瘤(pesuomyogenic hemangioendothelioma)是新的腫瘤,好發在年輕男性的四肢,2/3病患以涉及多層組織以多發性結節表現,很少轉移。顯微鏡下,梭形細胞以鬆散的束狀分佈,有嗜伊紅細胞質和細緻核與小核仁。常見中性粒細胞混合的現象。腫瘤細胞是AE1/AE3(+)、ERG和CD31(+,50%),此外,分子特徵是染色體轉位突變t(7;19)產生SERPINE1-FOSB融合基因。
2.上皮樣血管內皮瘤(epithelioid hemangioendothelioma)的特徵是染色體轉位突變t(1;3)(p36;q23-25)造成的WWTR1-CAMTA1融合基因。所謂“多發性”肝臟腫瘤其實是局部轉移,非獨立的原發腫瘤。當患者有腫瘤大於3.0公分,每50高視野下,超過3個核分裂,5年的生存率為59%,而缺乏這些特性的腫瘤患者生存率近100%。
3.多數與輻射或淋巴水腫相關的血管肉瘤(angiosarcoma),FISH顯示有MYC基因放大。可用於鑑別不具MYC放大之非典型輻射後血管增生(atypical vascular hyperplasia)的困難病例。原發和繼發性的乳房血管肉瘤高達10%有KDR突變。

胃腸道基質腫瘤 (gastrointestinal stromal tumor, GIST)
現在胃腸道間質瘤(GIST)收錄於軟組織腫瘤分類中。免疫組化標記 DOG-1已經成為GIST的高敏感與特異標誌,並且在約三分之一的KIT-免疫陰性的GIST中呈現陽性。美國國家癌症綜合網NCCN指南的GIST風險分層方案基於解剖部位、腫瘤大小、核分裂數所定的風險分層能高度預測惡性行為。大部分的GIST(>90 %)具有c-kit或PDGFRA的突變;有外顯子11突變c-kit對酪氨酸激酶抑製劑imatinib反應最好。“小兒型”或“野生型”的GIST是因SDHA,B,C或D基因去活化後導致琥珀酸脫氫酶(SDH)的'缺陷'。不僅缺乏c-kit和PDGFR -α突變,有明顯的上皮樣形態,在胃壁中以多結節方式生長,還經常淋巴結轉移。這些病變不能採用常規的NCCN風險分層預測其行為。

神經鞘腫瘤(Nerve sheath tumors)
現在這群腫瘤已列入軟組織腫瘤分類中,並包括發生在皮膚和深部的神經鞘瘤。本章引介了良性的混合神經鞘瘤(hybrid nerve sheath tumors)這個新類別,好發於皮膚或皮下部位,零星發生於成人的四肢末端。這些腫瘤邊界清楚並以許旺氏(Schwannian)細胞和神經束膜(perineurial)細胞構成打轉型態或束狀架構的交替區域。混合型神經纖維瘤(neurofibroma)/神經鞘瘤(neurilemmaoma)多見於NF-1病人,並顯示出雙相性。

不確定分化的腫瘤 (Tumors of uncertain differentiation)
1.肢端纖維黏液瘤(acral fibromyxoma)是一種典型發生指甲下和甲週的良性病變。病灶顯示一群良性的梭狀和星狀纖維母細胞型細胞分佈在纖維和粘液樣交替的區域,沒什麼異型性和極少有絲分裂。這些病變是CD34陽性及低復發率(尤其是不完全切除時),但沒有轉移的風險。
2.非典型纖維黃瘤(atypical fibroxanthoma),是一種它完全局限在真皮層、沒有復發或轉移風險的良性病變:它增長迅速,呈結節或息肉狀,腫瘤細胞呈多形性且頻繁地有絲分裂,且伴隨日光彈性纖維變性。通常靠免疫組化把梭形細胞鱗狀細胞癌和惡性黑素瘤排除。
3.血鐵質纖維脂肪瘤性腫瘤(hemosiderotic fibrolipomatous tumor) 好發於成年女性下肢遠端的局部侵襲性腫瘤。顯微鏡下,腫瘤由缺乏顯著異型性或核分裂活性的梭形纖維母細胞,以束狀排列伴鐵血黃素沉積,含鐵血黃素的巨噬細胞,破骨細胞樣巨細胞,並成熟脂肪細胞複雜交錯在一起。經常CD34陽性。腫瘤不完全切除時,復發率30-50%。
4.磷酸鹽尿性間質腫瘤(Phosphaturic mesenchymal tumor),好發於成年人,與骨軟化症以及FGF23過度表達(在血清也升高)的相關。腫瘤組成包括整片的梭形或星狀細胞,鹿角形血管和常常被形容為“骯髒的” 間質鈣化。大多數腫瘤為良性,且切除後骨軟化症便治癒 。
5.肌上皮腫瘤(myoepithelioma)中的混合瘤(mixed tumor)有腺管分化,但肌上皮瘤則純由肌上皮細胞組成。皮膚和軟組織的肌上皮癌(myoepithelial carcinoma)是由細胞異型性(往往與高有絲分裂率和壞死有關)嚴格定義的而,且在小孩和成人皆顯示了臨床侵犯性。混合瘤有PLAG1基因重組,支持它與唾腺對應病灶的關係。相反的,40~50%的軟組織肌上皮瘤和肌上皮癌則有EWSR1轉位。
6.骨化性纖維黏液樣腫瘤(ossifying fibromyxoid tumor)已知與在染色體6p21上的PHF1基因重組有關。若出現高惡性度核,高細胞密度,有絲分裂活性大於每50個高倍視野2個,並腫瘤結節內的非典型骨化等視為惡性的特徵。
7.在PEComa,某些組織學特徵可預測惡性行為:有絲分裂活性、壞死、明顯核異型性、多形性、大尺寸和浸潤性生長。另外一個最常發生在後腹腔(通常在腎週圍)的硬化性變異,其特徵為在緻密集的膠原基質中,嵌入一串串的腫瘤細胞。 雖然PEComa會同時表達肌肉與黑色素細胞的免疫組化標記,有一小部份的腫瘤是MITF,MART-1,和HMB-45陰性; 這些病變往往具TFE3基因重組,且TFE3免疫染色陽性。

 


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