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抗癌新藥crizotinib

國立陽明大學醫學系教授兼附設醫院副院長 王緯書

在過去,醫界以一個簡單的二元分類法,將肺癌患者劃分為非小細胞肺癌及小細胞肺癌。現在,準確鑑定非小細胞肺癌的組織學和分子亞型,已成為選擇化學治療和標靶治療藥物的關鍵。表皮生長因子接受體(EGFR)酪胺酸激酶抑製劑gefitinib(艾瑞莎)和 erlotinib(得舒緩)的發展,以及活化的EGFR基因突變的鑑定,引導出鑑定非小細胞肺癌分子亞型的重要性。最近研發用於治療具有ALK基因重組非小細胞肺癌患者的標靶藥物crizotinib,更證實了鑑別非小細胞肺癌分子特性以發展新型治療藥物的必要性。

ALK基因最初被發現在部分異生性大細胞淋巴瘤(anaplastic large cell lymphomas)。於2007年首次發現非小細胞肺癌中的ALK基因出現重組,並且在5%-7%的非小細胞肺癌患者中會出現ALK基因重組的現象。活化的ALK融合蛋白已被證實可活化PI3K/Akt/mTOR、JAK/ STAT和RAS/ MEK / ERK等路徑,驅動細胞發生癌變。在非小細胞肺癌中,ALK基因重組的偶然發現,正好與crizotinib對其他ALK或MET誘發的惡性腫瘤的藥物研發有關。EML4-ALK基因重組的非小細胞肺癌的特徵,包括堅實的腫瘤的生長模式、指環細胞和細胞內粘蛋白為主的獨特組織學類型;這些特性普遍存在於胃癌、結腸癌和乳腺癌等癌症,但在非小細胞肺癌卻是罕見的。與沒有ALK基因重組的患者相較,ALK基因重組的患者的年紀較輕,平均年輕10-15歲。一般而言,ALK基因重組、EGFR基因突變、以及KRAS基因突變通常不會同時存在,它們代表不同的分子亞群,但亦有報告ALK基因重組和EGFR基因突變偶爾會同時存在。ALK基因重組的發生並無種族差異性,也不會因性別的不同而有差異,亦不影響病患在以鉑類為基礎的化學治療後的無惡化存活期或總存活期。

有兩個多中心,單組別研究(研究A和研究B)使用crizotinib單一藥物治療局部惡化或轉移性ALK陽性非小細胞肺癌患者,發現每天兩次口服250毫克crizotinib為最大耐受劑量。在研究A,ALK陽性的非小細胞肺癌係以亞培公司出產的螢光原位雜交(FISH)探針試劑來確認,而研究B使用當地的試驗方式來檢測來確認ALK陽性的患者。所有參加研究A的患者之前曾接受系統性治療。一開始在136例患者中,緩解率為50%,包括一位完全緩解和67位部分緩解,治療期的中位數為22週,緩解期中位數為41.9週;截至2011年6月,共評估了439位患者的安全性,以及255例患者的療效,發現緩解率為53%,治療期的中位數為25週,緩解期中位數為43週,無惡化存活期為8.5個月。研究B招收119位ALK陽性非小細胞肺癌患者,其中只有15位曾接受過系統性治療。在119位患者中,緩解率為61%,包括有兩位完全緩解和69位部分緩解。治療期中位數為32週,緩解期中位數為48.1週。研究B持續招收患者並且更新數據,143位患者中有87位達緩解(緩解率61%),包括3位完全緩解和87位部分緩解,平均無惡化存活期為9.7個月。總存活期在6個月和12個月分別為87.9%和74.8%。根據這兩項研究,美國FDA快速核准crizotinib可用來治療ALK陽性的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌患者。2012年歐洲腫瘤內科學會報導了一份期中分析資料。該研究納入347位已經使用化學治療的ALK陽性肺癌患者。患者被隨機分配到接受crizotinib或標準的pemetrexed或docetaxel化療。使用crizotinib的患者比接受化療3個月的患者無惡化存活期延長7.7個月;使用crizotinib 患者的客觀緩解率為65%,也顯著高於化療的20%。由於化療組的患者在病情惡化時被允許接受crizotinib而導致明顯的重疊性,因此不易看到總體存活期的效益。此外,接受crizotinib治療的患者比化療組的患者具有較高的生活品質,顯示crizotinib應被考慮成為治療ALK陽性非小細胞肺癌患者的新標準。

與傳統化療藥物不同,標靶治療需要先了解其「標靶」,需鑑定出特定分子的改變。對於crizotinib而言,其標靶是ALK基因的重組,美國國家綜合癌症網絡(NCCN)建議對非小細胞肺癌做ALK基因檢測,並且對腺癌和大細胞癌同時檢測EGFR基因突變。目前建議對鱗狀細胞非小細胞肺癌不用檢測ALK基因。Vysis break-apart FISH探針是唯一獲得FDA核准用來診斷ALK陽性非小細胞肺癌患者的試劑,它能用於經福馬林固定石蠟包埋的組織,使得它能被廣泛的運用。這種方法的另一個優點是,它會檢測所有ALK基因重組,不會針對特定的融合或變異有反應。當ALK基因未發生重組時,該基因的5'和3'端被標記不同的紅色和綠色螢光,並且彼此貼近。然而,當ALK基因發生重組時,紅色和綠色螢光兩個信號會彼此分離,然而其判讀需要專業經驗和精確的測量,否則可能會導致假陰性的判讀結果。此外,本試驗相當昂貴,不適合進行高通量篩檢。

即時聚合酶鏈反應是另一種檢測ALK基因重組高度特異性方法,它除了是檢測ALK基因重組最敏感的方法外,還具有在有限的標本量下即可進行分析的優點,並且比FISH耗力少。然而,無法從福馬林固定的石蠟包埋組織中抽取足夠數量和品質的核糖核酸(RNA)是這種方法的一個主要限制。此外,即使能夠得到足夠的RNA,也需要了解所有的融合配偶體,必須使用所有的引子(primer),以確保不會錯過任何一種ALK基因重組。第三種方法是免疫組織化學染色。幾乎每個病理實驗室都會進行免疫組織化學染色,所以ALK陽性病理亞型的免疫組織化學染色分析可以很容易地被納入作業中。作為一個成本較低和常規的方法,免疫組織化學染色分析是一個理想的篩選方式。使用ALK免疫組織化學染色所面臨的主要障礙,是需要一個可靠的抗體。市售ALK1抗體目前用於識別腫瘤組織中的 ALK基因重組。然而,非小細胞肺癌中ALK的表現量約為anaplastic large cell lymphoma的五分之ㄧ,使得該抗體的染色在識別ALK陽性的非小細胞肺癌具有較高的假陰性率。提高ALK1染色的信號放大技術,已被證明可以改善ALK的免疫組織化學染色檢測。另一種ALK抗體,如D5F3,比ALK1抗體有更高的靈敏度,並已被證明與基因資料有完整的一致性;因此,D5F3抗體是一個能夠符合成本效益的快速篩選工具,用來識別ALK陽性非小細胞肺癌患者。

使用crizotinib最常見的不良反應為視力障礙、噁心、腹瀉、嘔吐、水腫和便秘。病患中出現視力障礙的有60%-65%,包括在周邊視野會持續幾秒短暫的光閃爍。一般發生在開始治療後兩個星期內出現,隨後頻率逐漸減少,並且在停藥後消失。其他常見的副作用包括竇性心動過緩和血液性毒性,在A和B研究中有5%的患者(12/255)發生竇性心搏過緩,但患者通常並沒有症狀。分別有11.4%、5.2%、0.4%的患者發生第3或4級淋巴球減少、嗜中性球減少或血小板減少。如果病人出現3或4級的血液毒性,crizotinib應該被暫停使用,直到完整的血球計數恢復到第1或2級。出現第4級骨髓抑制的患者,當治療重新開始時,劑量應減少至每日兩次使用200毫克。有13%的患者於接受crizotinib治療時出現肝毒性,包括5%的患者發生第3和4級丙氨酸轉胺酶的增加,但致命的肝毒性是罕見的(不到1%),在中斷治療後一般無症狀並且是可回復的,大多數患者能夠在一個較低的劑量中恢復治療並且轉氨酶升高的症狀不會復發。如果觀察到第3或4級轉氨酶的升高,同時具有膽紅素增加,則crizotinib應該被暫停使用。病患應每月一次進行肝功能檢查,包括轉氨酶和總膽紅素的監測當做臨床指標。對肝轉氨酶,鹼性磷酸酶,總膽紅素增加的患者應進行更頻繁的檢測。1.6%(4/255)的患者會出現嚴重的致命性肺炎。類似其他嚴重不良反應,所有的病例發生在開始治療後的2個月內,對於表示有肺部症狀的患者應被密集監測,並且被診斷與治療相關性肺炎的患者,crizotinib應永久停用。

儘管有50%至60%ALK陽性非小細胞肺癌患者在crizotinib治療後出現明顯療效,這些患者大多在開始治療一年之內會產生抗藥性。Crizotinib抗藥性的機轉,包括第二次的ALK基因突變(secondary mutation),ALK基因擴增,和另類致癌基因(EGFR,KIT,KRAS)的活性增加。其中,激酶結構區域的ATP結合位點和周圍的第二次突變是對酪氨酸激酶抑製劑最常見的抗藥機制。BCR-ABL、EGFR、FLT3、KIT和血小板衍生的生長因子受體(PDGFR)等抑製劑的抗藥機制已被證實,在這些激酶中最常見的突變點發生在ATP的結合位點。類似ABL的315位置和EGFR的790位置的蘇氨酸發生突變,ALK的L1196M突變能影響ALK的激酶結構區域與酪胺酸激酶抑製劑的結合。其他ALK基因的抗藥突變點位於構像敏感的C-螺旋(C-helix)和活化環(activation loop)的周圍,通過改變這些位置的結構或穩定性,可能會影響激酶的活性和與抑製劑的結合。例如,在ALK底部狹窄的ATP結合口袋1269殘基位置上,若由體積較大的丙胺酸取代甘胺酸,會導致空間障礙,減少crizotinib的結合親和力。此外,L1152R和C1156Y突變不是在與ATP結合的裂隙上,他們是在靠近它及相鄰的C-螺旋上,這些突變可以建立空間障礙,減少crizotinib的結合親和力。

除了第二次突變,其他幾個產生crizotinib抗藥性的機制也被發現。14位患者使用crizotinib疾病出現惡化,其中11位進行分析,4位有第二次突變,兩位患者被發現有ALK基因拷貝數增加(其中之一也有第二次突變),有1和2位患者的EGFR與KRAS基因出現突變。另外18位使用crizotinib的肺癌患者,以陣列(array)確定4位出現第二次突變和1位出現ALK基因擴增。對磷酸化的EGFR使用免疫化學染色法分析,9位患者中有4位隨著EGFR的活性增加而發展成對crizotinib產生抗藥性,另外1位患者使用crizotinib後被發現有KIT基因擴增,KIT表現量提高,KIT配體的表現量增加(幹細胞因子),第二位患者的腫瘤也顯示有KIT基因擴增的現象。

隨著新的抗藥機制的出現,醫藥界開始發展新的方法去治療已對crizotinib產生抗藥性的病人。某些第二代ALK抑製劑已被證明對特定的二次突變是有效的。第二種治療方法是通過抑制伴護子(chaperone)熱休克蛋白90產生療效。熱休克蛋白90結合在ATP結合口袋,可以「保護」該蛋白,使該蛋白質較為穩定(包括ALK)。熱休克蛋白90的抑制,可經由蛋白酶水解,而導致EML4-ALK的表現量降低。在對crizotinib敏感和具crizotinib抗藥性(由於第二次突變)的兩個ALK陽性細胞株中,這種治療方法是有效的。在特定分子亞型的非小細胞肺癌患者的臨床試驗中,已經測試了熱休克蛋白90抑製劑的療效,包括KRAS和EGFR基因突變,以及ALK基因重組的患者。在ALK陽性非小細胞肺癌患者(其中大部分是crizotinib-naïve)的亞群分析中,熱休克蛋白90抑製劑已經顯示其療效。例如,在熱休克蛋白90抑製劑ganetespib的第二階段臨床試驗中,ALK陽性非小細胞肺癌的8位患者中有4位(50%)對ganetespib單一藥物療法出現緩解,且其緩解期持續大約一年之久,8位中有7位(88%)的疾病被控制。較大型的臨床試驗CHIARA(CHaperone Inhibition in ALK Rearranged lung cAncer)開始評估ganetespib單一療法在有ALK基因重組的110位肺癌患者,他們先前沒有接受crizotinib治療。目前也有研究正召募ALK陽性肺癌患者,評估同時使用ganetespib和crizotinib,以了解雙重治療是否比任何單獨治療能更有效地防止抗藥性的產生。

除了ALK陽性非小細胞肺癌,crizotinib也可能對其他分子亞群的非小細胞肺癌有效。ROS1是一種胰島素受體家族中的酪胺酸激酶受體,首次描述ROS1基因的染色體重組是在神經膠質母細胞瘤以及膽管癌,最近在非小細胞肺癌也被發現。在非小細胞肺癌中,多種ROS1基因的融合配偶體已被確認,並顯示在ROS1基因的外顯子32,34,35或36處發生融合。這些融合蛋白質具有激酶活性,經由被增強的細胞的生長、增殖、細胞凋亡的減少,導致持續的信號傳遞和惡性化能力。在非小細胞肺癌患者中發現約1%-2%患者具有ROS1基因重組,即表示每年在美國有2000-4000位ROS1陽性非小細胞肺癌的新病例。ROS1基因重組的患者具有類似ALK基因重組患者的臨床病理特徵。ROS1陽性的非小細胞肺癌患者往往較年輕(平均年齡49.5歲),不吸煙,且其病理診斷為腺癌。此外,ROS1基因重組的患者也沒有被發現與其他常見的非小細胞肺癌基因突變發生重疊,包括EGFR基因突變,KRAS基因突變,或ALK基因重組。帶有ROS1基因重組的細胞株對酪胺酸激酶抑製劑是敏感的,包括ALK抑製劑TAE68464和雙重ALK/MET抑製劑crizotinib。目前已確定有一位接受crizotinib治療的CD74-ROS1陽性的非小細胞肺癌患者產生部分緩解。另一個針對ROS1陽性的非小細胞肺癌患者以crizotinib治療的臨床研究,顯示緩解率為54%(7/13,包括1位完整緩解和6位部分緩解),6位部分緩解是在開始治療後的7-8週後出現。在8個星期時的疾病控制率(部分緩解+病情穩定+完全緩解)為85%(11/13)。治療期間中位數為20週(4至59週)。

上皮細胞間質轉化基因MET突變或擴增的非小細胞肺癌可能是對crizotinib治療有反應的另一個分子亞型。MET也是一種酪胺酸激酶受體,透過RAS、PI3K/AKT和STAT信號傳遞能促進有絲分裂、細胞存活、血管新生、轉移和侵襲能力。MET基因突變是罕見的,但在4%-11%的非小細胞肺癌中有MET基因擴增的現象。幾個對抗MET基因的特定療法目前正在進行臨床試驗,如tivantinib(ARQ197)和MetMab。儘管最初由FDA批准crizotinib的臨床用途是用於ALK陽性非小細胞肺癌,它也對MET具有出色的抑制活性而被開發作為MET抑製劑。最近的一個案例報告,在一位MET基因擴增、ALK基因未重組的非小細胞肺癌患者,出現對crizotinib產生快速和持久的反應。雖然這只是一個案例報告,其研究結果是令人感興趣的,並顯示crizotinib可能對MET基因擴增的非小細胞肺癌是有效的。

Crizotinib可謂是轉譯醫學上的一個相當成功的案例,並且是一個已經準備好的臨床化合物能夠快速獲得FDA的核准。早期的研究結果顯示crizotinib應被視為對ALK陽性非小細胞肺癌患者的第一線標準治療。雖然crizotinib 對ALK陽性非小細胞肺癌患者具有明顯療效,患者最終仍會產生抗藥性。因此,發展其他治療方法去預防crizotinib抗藥性的產生,以及治療具crizotinib抗藥性的ALK陽性肺癌患者是非常重要的。


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