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2013諾貝爾醫學獎:淺談細胞運輸系統對人類疾病的影響

中央研究院植物暨微生物學研究所副研究員/王昭雯 博士

細胞是構成生命的基本單位。在這個複雜的生命單位中,每一分每一秒都在生產及運輸維繫生命基本功能所需要的各種蛋白質。2013年十月諾貝爾醫學獎委員會宣布,這個生物醫學界最高榮譽的獎項,由三位科學家共享,表彰他們對細胞運輸機制的發現。加州大學柏克萊分校的薛克曼博士利用酵母菌篩選出一系列參與細胞運輸的基因,耶魯大學的羅斯曼博士揭開細胞利用囊胞參與運輸的關鍵機制,史丹佛大學的德裔科學家蘇德霍夫博士發現訊息可以調控包裹著神經傳導物質的囊胞在正確的時機釋放,本文將幫助讀者瞭解這三位科學家的成就。

我們可以假設自己是細胞內新生成的蛋白質,如胰導素、神經傳導物質、細胞激素、荷爾蒙、細胞訊息接受器、脂蛋白…等等。這些新生蛋白在細胞中製造後,接著要送到不同的部位去執行它們的功能,這些地點有的在細胞之內有的則在細胞之外。問題是,人類細胞如何同時得以調控數以萬計蛋白質的輸送?如何能在不致於搞錯的同時還得兼顧輸送的效率?還有,這些蛋白必須在精確的時機還有在精確的地點出現來調控人體的正常生理功能,這些事情是怎麼發生的?細胞運輸時又如何控管這些蛋白在時間跟空間出現的準確性?

要解釋「細胞輸送」這個複雜的生命模式,首先先得從瞭解細胞內的基本結構和功能開始談起。人類的細胞中存在各式的「胞器(organelles)」,這些胞器乃由膜和蛋白質包裹而成的物件,是由複雜的蛋白質與蛋白質和蛋白質與脂質的交互作用建構出的功能性單位。不同的胞器在細胞中負責不同的生理功能,胞器並非獨自運作,而是必須相互溝通合作的,胞器之間不斷地進行物質的輸送,如同一個繁華的商港,運送的方向則包括進口與出口,因此胞器是動態的。如果把細胞想像成一座大型工廠,各式胞器就是各個廠房,當胞器的功能出現問題或是運送的功能出現問題,都會對細胞的功能造就傷害,這個細胞層次上的傷害當然可能進一步對個體造成傷害,也因此造成人類的疾病。另一方面,細胞像是工廠般不斷地製造生命所需的蛋白質,但是細胞製造的產物不一定完全正確,錯誤的產物如果不能被辨認進而清除,這些錯誤的產物不論是送錯地方或累積下來對細胞的生理都可能造成影響,進而造成人類的疾病。以這個基本觀念為前提,接著我們可以進一步瞭解細胞內基本的運輸途徑和運輸邏輯。

在1970年代,年輕的薛克曼博士進行了一項當時多數人一開始並不瞭解的研究, 在那個年代,科學家對於蛋白質輸送機制僅止於猜測的階段,薛克曼博士認為單細胞的酵母菌應該也需要運輸維繫它生長所需要的蛋白質,所以瞭解酵母菌如何運送蛋白質或許可以用來解釋高等生物細胞運送的機制。他很興奮地發現,在他篩選出來一系列輸送蛋白質過程有所缺失的酵母菌中,有些突變株會在細胞內特定地點累積「囊胞(vesicles)」。如果說胞器是完整且具有一定形態的大型膜系, 這些所謂囊胞就好像是由膜包覆著的小泡泡。事實上,囊胞就是在不同胞器之間負責輸送的工具,像是寫著住址又貼好郵票的郵包,會準確的被送到下一個該去的地點。以結果來看,薛克曼博士篩選出的酵母菌突變菌株又可以區分成三類,它們代表著在細胞內不同胞器之間輸送的缺失所造成的結果。接著,薛克曼博士開始針對這些蛋白輸送發生突變的酵母菌菌株進行基因的選殖,這一系列的基因的發現,是當今生物醫學對囊胞傳遞機制了解的開始。如同薛克曼博士原本的臆測,這些參與在囊胞傳遞的基因,的確在人類細胞中存在著它們的同源基因,而且也運用同樣的邏輯參與著囊胞傳遞。這個在生物演化過程一直保留下來運輸機制,讓人類的釋放性蛋白質從內質網這個胞器製造出來後,可以被包裹在囊胞中被送往下一個胞器高基氏體進行加工,加工好的釋放性蛋白會逐漸地往反式高基氏體移動,接著釋放性蛋白質會被包裹在分泌性囊胞中被帶到細胞表面與細胞膜融合,隨後釋放性蛋白質因此被釋出細胞體之外。

藉由「囊胞」來傳遞的人類蛋白質又如何能夠精準地送往該去的地點呢? 羅斯曼博士在1980到1990年之間研究哺乳動物細胞的囊胞傳遞系統,他發現了特定的蛋白質聚合體可以指導囊胞選定正確的胞器進行作用,就好比重要包裹送達或拿存簿去銀行提款,被要求核對印鑑證明般,只有完成辨識確認後,囊胞才會接著與目標胞器的膜進行融合。囊胞與目標胞器上分別坐落著這些辨識蛋白質叫做SNARE,辨識確認後所形成的這些蛋白質聚合體會開始改變結構,就好像拉鍊般的緊密結合,運用這股力量將兩邊的膜越拉越近最後融合在一起,如此一來,囊胞內的輸送蛋白就可以進入目標胞器這個廠房中進行改造。因為細胞中存在著各式不同的胞器,而不同的胞器有不同的SNARE來參與辨認的工作,也因此細胞可以運用相同的配對邏輯,但搭配不同的SNARE來掌握囊胞傳遞的準確度,不致於在與胞器融合時產生錯亂。

接著要談的是細胞在輸送蛋白質的時機。蘇德霍夫博士是神經生物學家,他有興趣的問題是神經細胞彼此如何溝通。神經傳導物質被包裹在特定的囊胞中,釋放的機制跟薛克曼博士和羅斯曼博士發現的囊胞傳遞機制基本上採用相同的邏輯,但是神經傳導物質的釋放會借由訊息來傳給下一個細胞,其中一個重要的訊息就是鈣離子的濃度。蘇德霍夫博士的研究闡釋了鈣離子如何進入細胞,進而調控攜帶神經傳導物質的囊胞與細胞膜融合,對細胞運用囊胞傳遞的時空調控提供了基本概念。囊胞傳遞的邏輯對細胞生理影響甚鉅,蛋白質的輸送最重要的就是效率、時機、和精準度。人腦中的神經細胞藉由囊胞傳遞來接受及反應各式訊息,人類的糖分代謝仰賴胰臟細胞中胰島素分泌來調控,人類的生理由賀爾蒙調節,內分泌腺體細胞會分泌賀爾蒙,運輸到細胞膜上的賀爾蒙接受器因而得以接收賀爾蒙訊號調控人類生理,免疫細胞會分泌各式細胞激素,而這些重要的蛋白質, 它們的分泌和運輸過程,都是依循囊胞傳遞的路徑一步步在細胞中生產、加工、進而精準接受細胞信息調控來抵達定點執行功能。

因囊胞傳遞機制出問題所導致的人類疾病相當多,一般來說大多與色素減退,細胞免疫及神經系統異常疾病有關。以參與細胞內囊胞生成的蛋白為例, COPII的變異會造成膠原沈著缺陷的罕見遺傳性疾病CLSD(Cranio-Lenticulo-Sutural Dysplasia)或乳糜微粒駐留病(Chylomicron retention disease) ,另一種稱為AP3的囊胞變異會造成一種和白化症相關的遺傳性疾病HPS (Hermansky-Pudlak syndrome),參與囊胞融合機制的蛋白如Rab27功能受損,會造成第二型格里塞利綜合症,有免疫系統和皮膚色素和毛髮減退等問題,SNARE蛋白的突變則多與神經方面的疾病有關。除此之外,細胞內運輸的問題也出現在其它多重病因造成的疾病上,比如說有部份的第二型糖尿病的成因是源自胰島素的接受器Glut4在運輸上出現問題所導致,又如早發性家族遺傳的阿茲海莫症病人是因為APP (amyloid precursor protein) 蛋白無法有效率地從內質網這個胞器輸出,以致於累積在內質網所導致。此外,有些特定細胞在運送物質是有方向性的,這種所謂極性運輸若調節出現問題,則常會造成腎小管細胞、肝細胞、和內耳細胞的異常突出等。

獲得諾貝爾醫學獎肯定的成果多屬於基礎研究,且絕大多數是來自細胞學核心領域的重大發現。在瞭解諾貝爾獎的發現與疾病的關聯性之外,或許還有另一層意義,那就是基礎研究是知識及應用的開始。以囊胞傳遞機制參與生物運輸系統的發現為例,它幫助了人類瞭解大腦中的信息如何聯繫,細胞如何調控不同時期血糖及賀爾蒙釋放,免疫系統如何釋出細胞激素,事實上,包括病毒或細菌,有很多也因為劫持了細胞運輸系統來達成感染與致病。由於細胞運輸這麼基礎又重要的生理知識被發現,人類得以依此來探討疾病的成因,同時也提出治療上的對策,包括針對癌症治療提供標靶用藥的策略等。因此,本文最後也鼓勵讀者體會基礎研究的影響力,並期許有志從事科學研究的年輕學子投入這個專業領域。

 


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