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保留「生機」:罹癌婦女如何維持生育能力

成大醫院婦產部主任暨生殖內分泌科 吳孟興主任

摘要
生育年齡的癌症患者隨著藥物的進步,可以藉由治療增加存活的機會,但是因為罹患癌症的婦女可能因為放射線治療及化學治療中抗癌藥物對於生殖腺的毒性導致永久失去生育能力。臨床上,可以在病患接受癌症治療前,利用冷凍胚胎或冷凍卵子的方法,增加往後病人的懷孕機率,但由於從卵巢刺激到取卵,約需要二至六週的時間,因此只適用於不需要立即接受化療的病人,例如乳癌患者。然而在這類病人中,若伴隨著雌激素表現量高,則需要調整刺激方式,以減少卵巢過度刺激的不良反應。近幾年的研究指出,對於需要立即接受治療或尚未進入青春期的癌症病患,可以利用冷凍卵巢組織的方式,保存患者的生育能力。而對於那些因為接受治療而導致卵巢功能喪失的病人,接受卵子捐贈也是目前高成功率的選擇之一。

治療的傷害機轉以及範圍
癌症婦女可能因為接受化療或放射線治療而失去生育能力,尤其是生育年齡的乳癌患者,其他如血液癌症以及兒童癌症等,都可能會受到影響,放射線治療時當骨盆腔內的放射線含量大於20Gy就會造成40歲以下婦女卵巢功能喪失,40歲以上的婦女是當骨盆腔內放射線含量到達6Gy以上便會造成卵巢功能喪失的現象,放射線治療後會減少子宮40% 的體積,治療前利用卵巢固定手術將卵巢上移至放射線治療照射範圍之外,可以保存60-100% 的生育功能。化學療法對女性生育能力的傷害,取決於化療藥物種類、體內化療藥物的累積量以及患者的年齡。例如Cyclophosphamide, Chlorambucil, Melphalan, Busulfan, Nitrogen Mustard, Procarbazine等alkylating烷化劑化療藥物對於生殖腺的傷害較大。當罹患癌症的婦女接受高劑量Cyclophosphamide後不管是否合併全身放射治療大於85% 的患者會造成卵巢功能喪失,若是能夠恢復正常卵巢功能,約30%可以懷孕成功,其他接受骨髓移植的癌症婦女若是合併全身放射治療則比單獨化學治療的患者較容易流產。

抑制卵巢功能是否可以保護
男性癌症病人可以冷凍精子經由試管嬰兒的方式成功地延續下一代,而如何為罹患癌症的婦女保有生育能力,目前被研究的方法包括:在化療前使用促性腺激素拮抗劑(GnRH agonist)抑制卵巢功能、胚胎冷凍、卵子冷凍及卵巢冷凍等。在卵子發育過程中,原始濾泡(primordial follicle)細胞之前的階段是不會受到促性腺激素的調控,刺激或抑制卵巢的功能並不影響原始濾泡的保存量。使用促性腺激素拮抗劑使卵巢暫時休眠,合併化學治療後93.7%可以恢復排卵以及月經,而沒有使促性腺激素拮抗劑的病患只有39%可能恢復。其實有些研究對此影響持有不同意見。

癌症病患的胚胎冷凍
在接受癌症治療之前,女性患者可能因手術、化學藥物治療或放射線治療等原因失去卵巢功能,為了幫助罹患癌症婦女患者保存生殖細胞,提供在接受治療前先將卵子取出,利用試管嬰兒技術將卵子與精蟲授精,形成胚胎後冷凍保存,待未來病情穩定,再解凍植入子宮,因此有助於保存病患的生殖能力。惟病患必須符合以下條件:已婚且卵巢功能正常、增加體內雌激素的含量或骨盆的穿刺並不會影響病情、而且癌症治療計劃可以延至取卵後才開始。乳癌是生育年齡婦女最常見的癌症疾病,美國約有四分之一的患者是停經前婦女。乳癌手術合併輔助化學治療,可以達到更好的治療效果,在手術切除和化療開始之間有六週的間隔,足夠乳癌患者接受試管嬰兒技術的療程。傳統刺激卵泡成熟的方法,會造成體內雌激素的分泌增加,進而刺激惡性細胞的生長;然而自然週期接受試管嬰兒技術時一個週期僅能得到一個胚胎,對於可能因為接受化療而喪失生育能力的婦人,顯得緩不濟急。此外乳癌的疾病分期會透過腫瘤切片分析細胞中是否有賀爾蒙受體或第二型人類表皮生長因子接受器的存在與否來制定個別刺激卵巢的治療計劃,會根據不同腫瘤基因的表現形態決定刺激卵子生長的藥物以及方式,所幸一些乳癌的治療藥物本身就對排卵有刺激的作用,可以得到較多的卵子或是胚胎、而且往後的懷孕率及活產率較佳,另外血中雌激素濃度較低,似乎也較不會影響乳癌復發的機會。

癌症婦女的卵子冷凍
然而進年來由於人工生殖科技的進步,利用藥物刺激卵巢而獲得較多的卵子,再經由超音波的導引下,將卵子一一取出而冷凍保存於零下-196℃之液態氮桶內,使卵子處於代謝停止狀態,以待將來需要時解凍利用。在台灣對於單身的癌症婦女而言,卵子或卵巢冷凍都是保存生育能力的選擇。卵子冷凍技術在癌症婦女保存生育能力方面已經廣泛的應用,尤其是義大利和德國立法禁止胚胎冷凍的限制下,卵子冷凍技術更顯得重要。卵子冷凍技術的發展緩慢主要的困難在於卵子的體積較大且細胞膜通透性的變異大,不容易脫水完全,因此在冷凍過程中較容易形成細胞內冰晶,卵子外卵殼也會因為冷凍過程而變硬,另外卵子冷凍會增加卵子在受精後進行第二次減數分裂時染色體的配對、分離問題,造成胎兒異常。這些問題在精蟲於卵細胞質內直接注射方式(intracytoplasmic sperm injection)以及卵子冷凍技術的改進後可以成功的將卵子保存下來,而且存活率以及受精率皆有明顯增加。卵子冷凍選擇為成熟進入Metaphase II 時期的卵子,其冷凍方式可以分為慢速冷凍和玻璃化冷凍法兩種,目前大部分使用玻璃化冷凍技術保存,玻璃化冷凍技術是利用高濃度的抗凍劑,讓細胞在冰晶形成前快速冷凍。雖然卵子冷凍技術已經改善,但使用冷凍卵子成功懷孕率仍然較冷凍胚胎懷孕率低,因此只有在冷凍胚胎方式不可行時才建議採用。

卵巢組織冷凍
卵巢組織冷凍的困難在於包括體積較大,冷凍解凍的過程不易保存完整;植入的位置及持久性;缺血再重新灌注的過程會使組織細胞受到缺氧的傷害;也可能會使癌症細胞轉移等;此外往後卵巢組織的移植是原位植入或異位植入或甚至異種移植也需要考慮。整個卵巢冷凍的技術在老鼠及羊都有成功的案例,但由於人類的卵巢體積較大,目前技術只能冷凍卵巢組織切片。另外對於卵巢移植另外要考慮是否會有造成癌症細胞轉移的疑慮。
卵巢組織的解凍植入方法可以分為原位植入或異位植入兩種,原位植入卵巢組織若能恢復正常的卵巢功能,則病人可不藉助外力懷孕成功。卵巢異位移植適合用於接受骨盆腔放射線治療的病患,其優點是較不侵襲性、可重複施術或移除、容易監測卵子發育、取卵方便等。例如利用病人在接受手術前冷凍的卵巢皮層組織,解凍植入婦人腹部皮膚下,可能使病人恢復卵巢排卵及分泌荷爾蒙的功能,少數更有機會接受試管嬰兒的治療懷孕成功。

卵子捐贈
對於以上的建議都無法處理的患者若是仍然考慮懷孕,卵子捐贈可能是適當的方式。在評估合格後,捐贈者和受贈者需要同步接受賀爾蒙周期的調整治療,捐贈者須接受藥物刺激後麻醉取卵;而受贈者須在捐贈者取卵的同時補充黃體素,待胚胎發育後植入。根據統計資料顯示胚胎植入受贈者體內每個治療週期活產的比率約為50%。但是決定接受捐贈的進行過程通常十分複雜,醫師會為受贈夫婦提供心理諮商以幫助其決定。

總結
隨著醫療的進步與癌症治療後存活率的增加,癌症治療所引起的卵巢功能喪失對於罹患癌症的婦女來講是一個很重要的課題,但是接受癌症治療的婦女在治療結束後懷孕率會隨著年紀越大懷孕的機率越低,除非在癌症治療後接受卵子捐贈的程序,成功懷孕率才可能會與正常生育年齡婦女相當,罹癌婦女可以採取胚胎或卵子冷凍的預防措施以保存患者的生育能力。但是因台灣法律規定結婚登記之夫妻才得進行人工生殖,未婚女性可選擇冷凍卵子或部分卵巢組織來保存生育能力。值得一提的是最近因為快速(玻璃化)冷凍技術的進步,統計結果證實冷凍卵子與胚胎的存活率皆相當高。因此對於罹患癌症的婦女若是能與醫師共同討論事先接受諮詢,就可以根據各人的需求與本身的能力接受不同的預防處置以保留其生育功能延續生機。


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