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手麻腳麻該怎麼辦 ﹖談抗癌藥物的神經毒性的診斷與處理

本文出自癌症新探67期

國軍高雄總醫院左營分院血液腫瘤科主任 鍾立民 醫師

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前言
週邊神經病變為化學治療常見的副作用之一,其產生原因,除了和化療藥物的種類與劑量有關之外,也與病患本身的年齡及是否有糖尿病、原先就存在的末梢循環障礙或神經病變有關。化療藥物中以鉑金類藥物(platinum drugs包含cisplatin、carboplatin、oxaliplatin)、紫杉醇(taxane 包含paclitaxel、docetaxel)以及長春花鹼(vinca alkaloids包含vincristine、vinblastine、vinorelbine)較容易引發週邊神經病變,病患常會於治療期間出現手腳末梢麻木、感覺異常(dysethesia、hyperethesia)、刺痛與運動神經異常等症狀。病患出現上述症狀的時間與嚴重程度大多因人而異,有時必須因此中斷治療,也有少數病患之症狀在治療告一段落後仍持續惡化,對日常生活品質造成莫大影響。

各種抗癌藥物的神經毒性
鉑金類藥物中的草酸鉑(oxaliplatin)由於較順鉑(cisplatin)的腎毒性低且療效好而廣泛使用於大腸癌與胃癌病患的治療,其週邊感覺神經病變的主要特徵為四肢末梢感覺異常,口咽與上呼吸道、消化道感覺異常,部分病患會引起咽喉或食道的痙攣性疼痛,低溫往往會誘發或加劇此類症狀,雖然感覺異常通常會在療程間自行復原,但隨著療程延長藥物累積劑量太大時,便會導致症狀持續存在及日常生活功能障礙。草酸鉑所引起的神經毒性可分三級,第一級指出現感覺遲鈍或感覺異常,但在下個療程前消失,或輕微的痙攣症狀。第二級係指感覺遲鈍或感覺異常持續到下個療程。第三級係指持續性感覺遲鈍或異常已造成功能性障礙,如拿東西常掉落或無法自行扣釦子。治療結束後,大多數病患的神經症狀可於數月之後改善或完全消除。     

紫杉醇引起的神經毒性最常表現的型態有三: 1)四肢末梢的皮膚麻或癢,通常出現於手掌、腳掌,大多數病人會抱怨手指或腳趾末端有刺痛、發麻的感覺,通常在治療後的第三、四天時出現,一直持續到一週後漸漸改善,其他較嚴重的症狀包括呈手套和襪狀分佈的麻木、刺痛或燒灼疼痛感;服用維他命B6或B12對症狀的緩解有所幫助。有些病人的不適會持續到下次療程,因此在下次的療程前醫師經常必須好好評估它對神經的作用、以及有無必要調整藥量。 2)運動功能的障礙包括暫時性的下肢無力或解尿困難,這方面的症狀較不顯著常被忽略,有時病患可能因為下肢麻痛的感覺愈來愈厲害的情況下才抱怨合併下肢無力與行動不便。透過按摩與適度的將雙腳浸泡於溫水中可緩解末梢麻痛的不適,也能改善下肢無力的情況,如果出現持續性的運動功能障礙則意味需調整紫杉醇的劑量或停止使用。3)比較少見的是視神經的影響,表現為視野中盲點或視力衰退,此一神經毒性是否可逆目前仍不甚清楚。接受較高劑量紫杉醇( 250 mg/m2以上)的病人,或同時併用cisplatin治療的病人,以及會產生神經毒性之高危險群病人,如年長、酗酒或糖尿病的患者其神經毒性的發生可能比較嚴重或不可預期,臨床治療上須更為謹慎。紫杉醇所產生的其它神經毒性包括運動神經毒性、自主神經毒性以及中樞神經系統毒性因較不顯著而常常被忽略。

長春花鹼中的viorelbine須在較高的濃度下時才可能對神經細胞之軸突產生影響,因此臨床上vinorelbine較老一代的長春花鹼抗癌藥物vincristine與vinblastine具有較輕微的末稍神經毒性,這也正是vinorelbine目前廣泛使用在肺癌與乳癌的治療上的特點之一。

抗癌藥物神經毒性的預防、治療
麩醯胺酸(L-glutamine)是人體內含量最多的游離胺基酸,它主要在肌肉組織中合成,可做為腸黏膜細胞、免疫系統的淋巴球以及巨噬細胞等快速分裂細胞的能量來源。在正常生理狀態下,麩醯胺酸的需求不高為「非必需胺基酸」。但對於接受化學治療、重大手術、燒傷、或其他重症病患而言,體內對麩醯胺酸的需求量則大為增加而必需額外補充。麩醯胺酸可以預防因化學/放射治療所引起的口腔黏膜以及腸胃道上皮之損傷,大腸直腸癌與胃癌病患於接受oxali- platin治療時,口服麩醯胺酸具有保護神經之功效。在乳癌治療的研究中發現,麩醯胺酸可以降低高劑量紫杉醇所引發的週邊神經病變症狀,如虛弱感、感覺異常和腳趾麻木等。這證實麩醯胺酸可以有效預防因抗癌藥物所引起的末梢神經損傷,部分研究發現麩醯胺酸可以向上調節神經生長因子(nerve growth factor; NGF),而具有保護神經之作用。

核苷酸外切修補(Nucleotide excision repair;NER)系統之功能與鉑類抗癌藥物的療效及抗藥性息息相關。研究發現,當癌症患者的核苷酸外切修補酵素ERCC1的m-RNA表現量愈低時,對鉑類抗癌藥物的反應較佳,而ERCC1基因第118號密碼組若出現C→T多型性時,其ERCC1的m-RNA表現量較高,導致該腫瘤對鉑類化學藥物有較高的抗藥性,因此不利於病患之治療,病患的存活期亦較短。該基因多型性會明顯影響大腸直腸癌病患於接受含鉑之化學藥物治療之療效及存活。


麩胺基硫轉換酶Glutathione S-transferase P1(GSTP1)在細胞內參與重要的解毒功能。它可以將某些對基因具有毒性的物質,包括鉑類抗癌藥物,予以解毒進而保護細胞,但是也因而減低該類藥物的療效。研究發現,麩胺基硫轉換酶的一種基因多型性會明顯降低該酵素的活性而增加鉑類抗癌藥物的療效。具有GSTP1基因多型性的病患對含草酸鉑之抗癌藥物治療的療效較高,存活期也較長,但是具有該基因多型性的患者出現顯著累積性神經毒性的機率也較高。
Amifostine為自由基的清除者,而化學治療引起的週邊神經傷害與體內自由基增加有關,故amifostine亦具有預防此類副作用的潛力,可用於預防紫杉醇或鉑類抗癌藥物引起的神經毒性。此外,榖胱甘肽(Glutathione簡稱GSH)亦為體內重要的抗氧化物,可保護細胞不受過氧化物的破壞,亦可有效減低鉑類抗癌藥物的神經毒性。另外,鈣及鎂離子的靜脈輸注在抗癌藥物給予的前後可以結合oxali- platin代謝的產物,所以對於預防oxaliplatin的神經毒性是有幫忙的。

若病患已發生抗癌藥物神經毒性,出現持續性麻、痛等症狀,其治療藥物除一般的非類固醇類止痛藥、鴉片類止痛藥外,亦可考慮加上其他輔助性藥物如抗焦慮藥物anxielytics(kinax、bropan)、抗癲癇藥物或三環類抗憂鬱劑。部份臨床研究顯示,kinax對四肢末梢麻刺不適或bropan對抽搐/抽痛性不適有不錯的療效,carbamaze- pine(tegretol)與gapapentin(neurontin)對減緩週邊神經病變造成的抽搐/抽痛性不適有幫助。三環類抗憂鬱劑的止痛療效主要與抑制神經突觸中正腎上腺素與血清素的再吸收有關,而tramadol的止痛機轉,除作用於嗎啡接受器外,亦與抑制神經突觸中正腎上腺素與血清素的再吸收有關。

最近有一項研究顯示,一種三環類抗憂鬱劑duloxetine可有效減少oxaliplatin所引發的週邊神經病變症狀,尤其是神經痛症狀。Duloxetine為新一代抗憂鬱劑,於一項收治大腸直腸癌患者的研究,接受為期12週的duloxetine治療,劑量為每天30至60公絲。研究過程中有九位病患因duloxetine的副作用而中斷治療。其餘完成療程的30位病患中,有19位病患(63.3%)的神經痛症狀獲得明顯改善。這些病患於duloxetine治療期間並無明顯肝、腎或其他毒性發生。三環類抗憂鬱劑的毒性主要與抗膽鹼作用,以及阻斷心肌細胞的快速鈉離子通道而影響心臟傳導。於心電圖上可以見到去極化斜率降低、QRS波變寬、PR 和 QT間期延長等現象,嚴重時會導致心律不整,這是治療期間必須特別注意的。

結語
抗癌藥物的治療除了預防疾病復發、延長存活期、控制癌症病患的病情與減緩症狀外,更希望藉此改善病患的生活品質;抗癌藥物的選擇除了兼顧療效外也應注意治療所伴隨的副作用,很多新的口服藥物兼具不錯的療效與方便性外,搭配其他注射藥物在門診化療也提供ㄧ些不方便住院的病患另一種治療選擇;本文中還有許多未能完全描述的藥物與副作用,例如capecitabine(xeloda)和oxaliplatin 或docetaxel併用治療大腸直腸癌或乳癌病患後,改以長期口服cape- citabine維持性治療所衍生的延遲性神經毒性,就令病患與醫師非常困擾。無論如何,持續與醫師就本身所產生的化療副作用及療程作密切的溝通與討論,才能在療效與生活品質間取得最佳的平衡點。


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