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方興未艾的胃癌「標靶治療」藥物

本文出自癌症新探67期

台大醫院腫瘤醫學部 化學治療科主任 葉坤輝教授

全身性化學治療迄今仍是轉移或復發胃癌病人的標準治療,全身性化療雖然有相當的進步,可用以延長病人存活期與改善生活品質。然而,以傳統全身性化療治療胃癌病人的成果已達極限與瓶頸,整體「中位數」存活期仍難超過12個月。

癌症「標靶治療」(targeted therapy)是癌症治療的新紀元,經由基礎研究了解癌細胞與正常細胞間某些關鍵「標靶」的表現差異,運用抗體或小分子等藥物來有效阻斷癌細胞關鍵標靶路徑達到治療的目的,由於對癌細胞具高度選擇性,對正常細胞影響較小,因此「標靶治療」通常毒性相對較輕,期望能有別於傳統化學治療。

胃癌「標靶治療」主要針對(1) HER-2/neu生長因子接受體路徑、(2)上皮生長因子接受體路徑(EGFR)、(3) 癌「血管新生」(angiogenesis)路徑、(4) mTOR磷酸化激酶路徑、(5) 其他重要路徑等,多已進入臨床試驗研發階段,初步結果方興未艾,這些進展均需要大型的第三期前瞻性臨床試驗來驗證。

第一大類:HER-2/neu生長因子接受體路徑
HER-2/neu生長因子接受體路徑的抑制最初源起於以trastuzumab(Herceptin)治療「HER-2/neu的高度表現的」乳癌,第一個胃癌成功的標靶治療便是trastuzumab併用化學治療,用於治療「HER-2/neu的高度表現的」胃癌。

根據一多國、多中心「第三期」臨床試驗(簡稱ToGA研究),針對HER-2/neu的高度表現之胃癌與胃食道交界腺癌病人,進行XP (cisplatin/ capecitabine) 或FP (cisplatin/5FU)「第一線」複方化學治療,隨機分配併用trastuzumab與否 (+/- trastuzumab)之第三期研究,結果已於西元2009年美國臨床腫瘤醫學會年會(ASCO 2009)首次發布。針對「HER-2/neu的高度表現的」(這是trastuzumab治療的基本先決要件)胃癌與胃食道交界腺癌病人,進行XP (cisplatin/capecitabine) 或FP (cisplatin/5-FU) 複方化學治療併用trastuzumab,與僅使用複方化學治療(XP或FP)的對照組比較。結果顯示: 併用trastuzumab組可有效多延長約+2.7個月中位數(median)總存活期間 (13.8個月,優於11.1個月,P值= 0.0046),而且可以有效提昇+1.2個月中位數(median)無腫瘤惡化存活期間 (6.7個月,優於5.5個月,P 值= 0.0002),且略提高腫瘤緩解率。

HER-2/neu在國外的胃癌研究顯示約22%左右有高度表現。然而遺憾的是,台灣的胃癌病人「HER-2/neu的高度表現的」(HER-2/neu染色3+陽性,或染色2+陽性且核酸螢光雜合FISH陽性)比率偏低,僅約5%¬-6%,因此對台灣的胃癌病人幫助誠屬有限。

第二大類:上皮生長因子接受體(EGFR)路徑抑制
EGFR在50-60%晚期胃癌組織中高度表現與異常活化,EGFR為標靶的抗癌藥物,是胃癌治療的重要發展方向。

吾人研究顯示EGFR單株抗體cetuximab (Erbitux) 對人類胃癌細胞有抑制效果,並且對cisplatin與5-FU有化學治療增敏效果。上皮生長因子接受體(EGFR)單株抗體藥劑(cetuximab, Erbitux)合併順鉑cisplatin與每週24小時持續注射高劑量5-FU與活性葉酸leucovorin化學治療(HDFL),用於「第一線」治療轉移性,或復發晚期無法切除的胃癌患者之台灣多中心「第二期」臨床試驗,有相當令人鼓舞的治療效果,有68.6%的腫瘤反應率 (51%至83%, 95%信度區間),中位數整體存活期13個月,且治療毒性耐受性良好,結果也已由台大醫院與台北榮總等合作醫院於西元2009年美國臨床腫瘤醫學會年會(ASCO 2009)首次發布。

然而,多國、多中心針對胃癌與胃食道交界腺癌進行XP (cisplatin/ capecitabine) 「第一線」化學治療併用cetuximab與否(+/- cetuximab)之「第三期」臨床試驗(簡稱EXPAND研究),結果已於西元2012年歐洲腫瘤醫學會年會(ESMO 2012)首次發布。化學治療併用cetuximab治療組中位數存活期9.4個月,單獨化學治療組10.7個月,結果並未達到統計上顯著差別,甚至併用cetuximab有較差的結果趨勢。主要差別極可能是選用了口服capecitabine化療,若能選用每週24小時持續注射(infusional)高劑量5-FU與活性葉酸leucovorin化學治療(HDFL),可能有較正面的結果。

Lapatinib是一個HER1(也就是EGFR)與HER2的雙標靶小分子抑制劑,在一個「第三期」的研究(簡稱TYTAN研究)中,用於「第二線」治療HER2高度表現之FISH陽性的胃癌病人,治療組使用太平洋紫杉醇(Paclitaxel)併用Lapatinib (P+L),對照組單獨使用太平洋紫杉醇(Paclitaxel,P),結果P+L組中位數存活期11.0個月,單獨化療P組8.9個月,風險比0.84 (0.64-1.11),結果並未達到統計上顯著差別(p值= 0.2088 > 0.05),結果並不理想。

Lapatinib有另一個「第三期」的研究(簡稱LOGiC研究)用於「第一線」治療HER2高度表現的胃癌病人,治療組使用CapeOx雙方化療併用Lapatinib (+L),對照組使用CapeOx雙方化療併用安慰劑(+P),結果CapeOx+L組中位數存活期12.2個月,對照組CapeOx+P之中位數存活期10.5個月,風險比0.91 (0.73-1.12),並未達統計上顯著差異(p值= 0.35),結果不盡理想。

第三大類:癌「血管新生」路徑
抑制生長中的癌血管新生(angiogenesis)是一個治療學的方向,胃癌有證據支持癌血管新生與腫瘤生長與遠處轉移密切相關。

Bevacizumab (Avastin)是一個基因重組的人類化的抗「血管內皮生長因子」(VEGF)單株抗體併用化學治療,已成功地治療“轉移的結直腸癌”。至於胃癌的治療初步「第二期」研究結果,bevacizumab併用cisplatin與irinotecan有相當令人鼓舞的治療效果。

然而,多國、多中心針對胃癌與胃食道交界腺癌進行XP (cisplatin/ capecitabine)「第一線」化學治療併用bevacizumab與否(+/- bevacizumab)之「第三期」臨床試驗(簡稱AvaGast研究),結果已於西元2010年美國臨床腫瘤醫學會年會(ASCO 2010)首次發布。化學治療併用bevacizumab治療組中位數存活期12.1個月,單獨化學治療組10.1個月,風險比0.87 (0.73-1.03),結果並未達到統計上顯著差別(p值= 0.10 > 0.05),結果亦不盡理想。

Ramucirumab是一個第二型血管內皮生長因子接受體(VEGFR-2)的單株抗體,最新發表的「第三期」安慰劑(placebo)隨機分配的對照研究(簡稱REGARD研究)結果顯示,用於「第一線」化療platinum類或fluoropyrimidine類已失效的胃癌病人,Ramucirumab用於「第二線」治療可統計上有效延長整體總存活期1.4個月,Ramucirumab組中位存活期5.2個月,安慰劑對照組3.8個月(統計p值= 0.0473 < 0.05)。然而,東亞各國(台、韓、日等)均幾乎例行性給予病人「第二線」的化學治療,如紫杉醇(paclitaxel或docetaxel)、或抗癌妥(irinotecan)等,也可以達到等同Ramucirumab的效果,基於研究倫理的考量,東亞各國醫師們不願意加入有安慰劑對照組的REGARD臨床試驗。

第四大類:mTOR磷酸化激酶路徑
研究顯示「抑癌基因」PTEN的喪失在50-60%的晚期分化不良的胃癌患者出現。PTEN的喪失,理論上隨之下游之Akt活化,繼而造成下游mTOR的活化。目前已有mTOR抑制劑,RAD001(everolimus, Afinitor)等,進入臨床實用階段。台大醫院研究顯示以低濃度的mTOR抑制劑RAD001併用順鉑化合物cisplatin或5-FU,藉此可增進化學治療的效果,此方向值得積極的進一步進行臨床研究。在台灣針對胃癌患者進行以mTOR訊息傳導路徑抑制劑RAD001 (everolimus, Afinitor) 合併cisplatin與每週24小時持續注射高劑量 5-FU與活性葉酸leucovorin,用於「第一線」治療晚期胃癌患者之「第二期」臨床試驗已完成研究,結果有52.5%的腫瘤反應率(37.2%至68.5%, 95%信度區間),有相當不錯的中位數無癌症惡化存活期(progression-free survival) 6.9個月(95%信度區間,4.9-8.4),整體中位數存活期10.5個月(95%信度區間,8.6-12.3),且治療毒性耐受性相當良好,結果已由台大醫院、台北榮總、成大附醫及國家衛生研究院等醫院合作於西元2011年歐洲腫瘤醫學會年會(The 16th ECCO- 36th ESMO, 2011)發布。

然而,多國、多中心針對「第一線或第二線化學治療已失效」之胃癌患者,進行「第二線或第三線」之RAD001 (everolimus, Afinitor)與安慰劑對照組比較之第三期臨床試驗(簡稱GRANITE-1研究),研究結果RAD001治療組中位數存活期5.39個月,安慰劑對照組4.34個月,中位數存活期延長1.05個月,風險比0.90 (0.75-1.08),結果並未達到統計上顯著差別 (p值= 0.1244 > 0.05),雖然中位數存活期延長1.05個月,結果仍不盡理想。結果已於西元2012年美國臨床腫瘤醫學會胃腸癌會議(ASCO-GI, 2012, LBA3)首次發布。

第五大類:其他重要路徑

針對胃癌,尚有幾大類的分子標靶治療藥物也在研究階段,如:MET抑制劑或單株抗體,FGFR2抑制劑或單株抗體,AKT抑制劑,熱休克蛋白(HSP)抑制劑,細胞基質金屬蛋白酵素 (MMPs)抑制劑,細胞凋亡促進劑(apoptosis promoters), 細胞周期CDK抑制劑,Chk1抑制劑等等,然而,臨床結果尚未成熟,仍待毒性較低的衍生物出現。

目前,胃癌的化學治療學已正式進入高腫瘤緩解率與低治療毒性的時代,宛如一個根基穩健的小巨人。然而,胃癌各大類「標靶治療」藥物的發展,往往需要併用化學治療藥物為基礎,胃癌的「標靶治療」藥物(trastuzumab, ramucirumab等)宛如站在「化學治療」小巨人的肩膀上眺望遠方,目前並不建議單獨使用「標靶治療」藥物。顯示胃癌的「標靶治療」藥劑方興未艾,未來仍有很大的可能發展空間。


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