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乳癌新標靶藥物T-DM1

台北榮民總醫院內科部血液腫瘤科 劉峻宇醫師

本文出自癌症新探66期

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前言
「抗體-藥物複合體」 (Antibody-drug conjugates, ADCs)的治療概念係利用能對抗特定標靶的單株抗體作為運載工具,將高效細胞毒性藥物運送到帶有特定標靶的腫瘤細胞。這樣的藥物設計概念主要是希望ADCs比單獨的抗體(naked antibodies)具更強的抗腫瘤效力,並且減少結合藥物(conjugated drug)的全身性毒性。而這種新的治療方式要能成功的關鍵在於「標靶」的選擇性,最理想的情況是只有腫瘤細胞帶有此標靶 (癌症特定標靶),而正常健康的細胞則不帶有此標靶,這樣「抗體-藥物複合體」就能很專一地只攻擊癌細胞。另外一個重要的關鍵在於連結單株抗體以及高效細胞毒性藥物的「連接子」(linker)的特性,「連接子」最理想的情況是進入癌細胞之後才被分解,將抗體與毒性藥物分離讓毒性藥物發揮毒殺癌細胞能力,如此也能避免「抗體-藥物複合體」提前在人體血液中就被解離,導致毒性藥物造成全身性毒性而失去專一性。

如今在乳癌的標靶治療新藥上有一個符合這樣理想的「抗體-藥物複合體」問世,為HER-2蛋白強陽性表現的乳癌帶來治療的新契機。

乳癌現況與標靶治療

乳癌目前為全世界女性癌症中排名的第一位,雖然乳癌的發生率高,但因醫療不斷地進步,由乳癌手術的精進與創新,一直到化療、賀爾蒙藥物以及標靶治療的發展蓬勃,現行乳癌治療選擇眾多,加上政府癌篩的大力推廣,早期發現、即早治療,有更多的早期乳癌患者因而治癒,創造了乳癌患者無限生機與前景。然而,對於遠端轉移性乳癌而言,許多傳統化療最終會失去療效,五年存活率僅約20%,顯示新藥研發的重要性。

二十世紀以來,癌症個人化治療越來越受到重視,依據乳癌患者自身不同的基因型態來區分,針對各型態給予適合的治療方式,結合標靶生物治療,以期達到最佳臨床療效,又能降低藥物副作用,避免過度藥物治療。在乳癌預測因子中, HER-2蛋白在影響疾病預後與調控癌細胞惡化中扮演了極重要角色。HER-2全名為「第二型人類表皮生長因子接受體」,是一種在細胞表面的抗原蛋白,根據統計全球約有20%~25%的乳癌病患帶有HER-2陽性表現,是一種特別具侵略性、容易復發且較難治療的乳癌型態,直到1998年美國食品藥物管理局(FDA)核准了「賀癌平(商品名Herceptin,學名trastuzumab)」,此種乳癌患者才有較好的預後與存活。賀癌平是基因工程製造的抗體,可結合到癌細胞表面的HER-2蛋白,阻斷癌細胞生長的訊息傳遞,它也可以增強人體免疫系統來對抗癌症,為目前衛生署核准針對HER-2過度表現之轉移性乳癌患者的第一線治療藥物。但病患最終仍會走向疾病惡化,而核可之第二線治療藥物為「泰嘉錠(商品名Tykerb,學名lapatinib)」,它可併用化療藥物「截瘤達 (商品名Xeloda,學名Capecitabine) 」。

雖然前述之核准藥物證實標靶治療的療效與重要性,科學家仍然極思精進標靶治療的成果,運用「抗體-藥物複合體」的治療概念,研發出針對HER-2的標靶治療藥物---Trastuzumab emtansine (T-DM1),目前進行至第三期的人體臨床試驗顯示「抗體-藥物複合體」T-DM1比單獨的HER-2抗體具更強的抗腫瘤效力,並且減少結合化學藥物的全身性毒性,為HER-2過度表現之乳癌治療帶來令人振奮的消息。

新「抗體-藥物複合體」T-DM1明顯延長HER-2過度表現之乳癌患者存活

Trastuzumab emtansine (T-DM1) 為一種新穎的標靶毒殺治療藥物,利用具有專一性結合HER-2蛋白之賀癌平鍵結上細胞毒殺化療藥物(Emtansine,DM1) 的組合,就是讓賀癌平將化療藥物專一性地帶到癌細胞。杜克大學(Duke University)醫學系教授布萊克維爾(Kimberly Blackwell)比喻:就好比一隻鴿子運送細胞毒殺藥物(DM-1)去殺死癌細胞。DM-1若直接注射到血液中毒性太高,而藉由賀癌平可將藥物帶到目標癌細胞,減少正常細胞受到傷害,而達到化療目的。今年六月的芝加哥美國臨床腫瘤學會(ASCO)發表了令人振奮的第三期T-DM1人體試驗初步結果,將T-DM1與現今HER2 過度表現乳癌的標準療法作比較。這份國際性臨床研究(EMILIA)在全球213個醫院同時進行,分布於26個國家,隨機挑選991名HER-2過度表現之乳癌患者,以1:1分為兩組,試驗組每三週接受一次T-DM1注射,而對照組則接受目前轉移性乳癌的第二線標準治療---泰嘉錠加上化學藥物截瘤達,受試者皆為第四期罹患轉移性乳癌的患者,癌細胞已擴散至身體其他部位,且先前也都接受過兩線以上的標準治療包括「賀癌平」加上「紫杉醇類」化療藥物(Taxane)等之患者。此試驗結果發現T-DM1組的無惡化存活期(PFS)可長達9.6個月,而對照組則只有6.4個月(HR=0.65; 95% CI=0.55 to 0.77; P<0.001),,顯示T-DM1相較對照組在臨床上能顯著增加無惡化存活期。此外,今年十月在維也納舉行的歐洲腫瘤內科協會(ESMO)中,又再度發表了EMILIA臨床試驗的第二次結果報告,其顯示T-DM1組之客觀反應率(objective response rate)優於對照組(43.6%, vs. 30.8%; P<0.001),且T-DM1可有效降低死亡率達32%(HR=0.68; P=0.0006)。而接受T-DM1治療的患者整體存活中位數為30.9個月,相較於對照組25.1個月來說,足足拉長了5.8個月(HR=0.68; 95% CI=0.55 to 0.85; P<0.001)。總括言之,T-DM1的療效無論在無惡化存活期和整體存活上,均顯著優於對照組。再者,T-DM1的另一項優點為副作用較小,可大幅提升患者生活品質。根據EMILIA 試驗結果,T-DM1組(40.8%) 發生第三級以上的嚴重不
良事件遠低於對照組(57.0%),顯示T-DM1耐受性良好,患者也不需要承受傳統化療的痛苦,例如:腹瀉、噁心嘔吐、肢端紅腫症與落髮等;其只有少數的不良反應如血小板減少和肝功能指數增加,並無任何新的不良反應。而就其他的評估指標也顯示了T-DM1對於HER2過度表現的晚期乳癌來說,是一個具有優異療效且耐受性良好的治療選項。

此試驗研究主要作者,多倫多奧迪癌症中心的維爾瑪桑妮(Sunil Verma)教授也說:「這種標靶毒殺藥物的確有令人意外之療效。在治療HER2陽性的轉移性乳癌上,T-DM1的治療成效遠遠超過現今核准的標準治療藥物。」除了在晚期乳癌的治療外,目前許多T-DM1的臨床試驗也將其研究對象擴增於治療早期乳癌的患者,包括術後輔助治療、合併其他標靶藥物的雙標靶治療(Duel-blockade)等,這些如火如荼進行中的臨床試驗,希冀能延緩疾病惡化並改善生活品質,為乳癌患者帶來更多存活或治癒的新契機。而目前T-DM1已經向美國食品衛生管理局(U.S. Food and Drug Administration, FDA)和歐洲藥物管理局(European Medicines Agency, EMA)提出了乳癌適應症的申請,相信未來乳癌治療的突破已是指日可待。


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