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癌症骨骼轉移治療的新進展

本文出自癌症新探66期

馬偕紀念醫院一般外科 張源清主任

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骨骼是末期腫瘤轉移最常見的部位之一。骨轉移會破壞骨骼動態平衡,並導致各種病況及骨骼併發症,包括病理性骨折、骨骼疼痛、高血鈣及脊神經壓迫等。雙磷酸鹽類藥物可以緩解骨骼疼痛和避免骨骼相關併發症。這些情形嚴重影響病患的活動能力,並減低其生活品質。治療骨轉移的方法,包括輻射治療、止痛藥物、手術和雙磷鹽藥物。

由於雙磷鹽藥物會與骨表面結合,進而抑制破骨細胞活性,可以減少骨轉移造成的蝕骨作用。不同種類的雙磷酸鹽類有不同的保護強度,其中以含氮雙磷酸鹽有較高效力。大部份雙磷酸鹽類藥物都有相當程度的止痛效果,其中卓骨祂Zometa(zoledronic acid)被報告可預防、減少、延遲多種腫瘤骨骼併發症的藥物,雙磷酸鹽除可減少嚴重骨骼病變外,並可減輕多種實質腫瘤引起的疼痛。

在所有腫瘤骨轉移患者皆可考慮使用雙磷酸鹽,特別是已經出現症狀的患者。但仍需注意腎臟毒性和下顎骨壞死等副作用;大部份下顎骨壞死副作用可在遵守建議劑量、給藥速率和良好牙科治療下降低發生率。

前言:
壽命延長,人口老化及癌症病患數目增加,使目前全世界罹癌病患有日漸增多現象,而骨骼系統是乳房、攝護腺、肺臟、甲狀腺和腎臟癌症患者的常見轉移部位之一。高達70%乳癌的患者可能發生骨骼系統的轉移。隨著腫瘤治療進步,緊接而來的挑戰在於如何維持病患的生活品質,維護生活自主及免於疼痛。

在骨轉移引起的各種併發症中,蝕骨細胞活性的異常增加扮演很大的角色。這也是使用針對蝕骨細胞作用的雙磷酸鹽類藥物來治療轉移性骨癌併發症的主要理論基礎。

骨骼轉移腫瘤會破壞骨骼系統原有的骨合成或骨吸收間的動態平衡,導致骨骼失去原有的完整性,進而引發骨骼系統併發症;包括如骨骼疼痛、病理性骨折、脊神經壓迫和高血鈣等。骨骼疼痛是所有腫瘤疼痛中最常見的症狀,經常相當嚴重,需要使用鴉片類止痛劑或放射性療法治療才得以控制。發生骨骼系統併發症會明顯影響患者的生活品質、造成病理性骨折、甚至會縮短病患壽命。

在過去十多年來,雙磷酸鹽類藥物已成為治療骨轉移腫瘤疾病和骨質疏鬆症的重要藥物。磷-碳-磷的主結構使此類藥物可以阻檔磷酸酶的活性,使藥物能附著於骨骼表面。當經靜脈給予雙磷酸鹽藥物,約50%至75%的藥物會附著在骨骼表面上,這些藥物會被蝕骨細胞在進行骨吸收作用過程中所吞入;而在藥物進入蝕骨細胞之後,會阻斷細胞內的一連串生化反應,最後導致蝕骨細胞凋亡、失去正常功能。

在未使用雙磷鹽藥物治療前提下,超過60%發生骨轉移的乳癌患者,會在兩年內發生骨骼相關併發症;而雙磷鹽類藥物為強效的骨吸收抑制劑,因此可減少骨骼併發症的發生。

針對轉移性骨病變的病患,使用雙磷鹽類藥的目標主要在預防發生骨骼併發症,此外亦有治療骨骼疼痛的效果。

骨轉移的治療選擇:
針對惡性腫瘤骨轉移造成的併發症及疼痛有許多治療選擇;傳統上,治療方式包括化學療法,放射線治療,止痛藥和手術等,但這些療法皆未能治療造成骨骼病變的主因(如骨吸收率增加),也無法預防發生後續病變。相對而言,使用抗骨骼吸收藥物(如雙磷酸鹽藥物)可控制造成骨骼病變的致因,且同時預防後續事件的發生。

(1)應用雙磷酸鹽藥物治療骨骼系統併發症:
使用此類藥物降低蝕骨細胞功能和活性,預防和延後骨骼系統併發症的發生。在尚未發生骨轉移的病患使用雙磷酸鹽藥物治療,可降低骨骼相關事件發生率達30%至50%,進而大幅改善患者的生活品質和保留骨骼功能。

對已發生惡性腫瘤骨轉移的患者使用雙磷酸鹽類藥物,其目標在於預防或減少骨骼系統併發症的復發及減少骨骼疼痛,進而減少止痛藥物的用量或其他療法,如放射線治療或手術等。使用此類藥物治療骼系統併發症的益處在於藥物可以廣泛散布於全身骨骼,發生藥效。此外,在骨再塑活性增加時,局部血流會增多,因此會有更多雙磷酸鹽類藥物進入到此部位沉積,發揮更大的療效。

近期研究也顯示雙磷酸鹽類藥物對腫瘤細胞有直接作用,甚至能加強化療藥物對腫瘤細胞的作用,因此在應用上仍有相當大的潛在發展空間。

(2)減輕骨骼疼痛
骨轉移通常會引起中至重度骨骼疼痛,藥物治療包括使用非類固醇類消炎止痛藥,配合較強效鴉片類止痛劑。

放射線療法可用來治療止痛劑無法緩解的骨骼疼痛;大多數病人可因而得到一定程度的疼痛緩解。但仍有部份患者的骨骼轉移會發生病理性骨折或即將發生病理性骨折,因而需要接受骨科固定手術以預防或治療病理性骨折。對於發生在負重骨骼(如股骨、脛骨)的蝕骨性病灶,手術往往是必需的治療方式,這將會增加醫療費用,且患者需要復健一段期間才能康復。整體而言,不論腫瘤來源或影像學檢查結果,使用雙磷酸鹽類藥物,約有半數的患者可達到顯著緩解疼痛的成效。

(3)避免骨流失
因腫瘤治療導致骨流失也是使用雙磷鹽類藥物的適應症,尤其是針對低骨密度患者和發生低能量創傷骨折的患者。在使用化療藥物影響下,骨流失狀態與停經後骨質疏鬆類似,可使用相似劑量予以治療。

雙磷酸鹽藥物副作用
當靜脈給予時,約有15%至30%患者會出現短暫發燒、肌肉或關節疼痛的症狀。這些症狀常發生在第一次投藥之後,且在較健康患者或尚未發生骨轉移的患者比免疫功能低下的患者更為常見。下面列出較嚴重的副作用:

(1)腎臟副作用:
腎臟副作用常發生在靜脈投藥之患者,給藥速度過快或是劑量高於建議劑量時較常發生。投予建議劑量時,腎臟毒性並不常見,且通常是可預期、可回復的,嚴重腎毒性(如腎衰竭)發生率少於0.5%。

(2)下顎骨壞死:
近年來發現報導一些嚴重下顎骨壞死的病例,該副作用受到廣大的討論,發表的研究中,回顧4,000名使用雙磷酸鹽藥物的患者,下顎骨壞死約有0.83%的發生率。

造成下顎骨壞死的病理機轉目前並不清楚,在病理切片上,通常可見到壞死骨骼伴隨一定程度的發炎浸潤,有時可見混合菌種感染。此外,局部骨骼活性受到高度壓抑、血管新生受抑制、創傷或感染等都是可能的致病原因。但目前有關使用雙磷酸鹽藥物和下顎骨壞死的直接相關性仍存疑,因為此類病人都常伴隨其他相關風險因子,如同時進行腫瘤化療、使用類固醇、貧血或糖尿病等病況,這些也可能與骨壞死具相關性。

關於這個議題未來仍需大規模前瞻性研究才能評估其確切發生率,及其與藥物投予、藥物種類、劑量、劑型、時間等因素之間的關聯性。在此之前,對於接受雙磷酸鹽藥物治療的患者,應注意口腔衛生保健,建議每6至12個月應接受牙科檢查,且儘量避免侵犯性的牙科手術。

結論
骨骼是腫瘤最常見轉移的器官之一。骨轉移會破壞骨動態平衡而導致各種骨骼併發症,包括病理性骨折、無法控制的骨痛、高血鈣及脊神經壓迫等。
骨痛和骨骼系統併發症會導致腫瘤患者喪失生活自主性和降低生活品質。骨轉移腫瘤病患可接受輻射治療,合併止痛藥或接受必要骨科手術;雖然可暫時緩解局部疼痛,但並未能處理疾病本身和疼痛根源。
投予雙磷酸鹽類藥物可緩解骨痛,避免發生骨骼相關併發症。藥物可和骨骼結合、降低蝕骨細胞功能,減少骨吸收、強化骨骼,改善骨痛,不同種類雙磷酸鹽類藥物具有不同的保護強度,其中以含氮雙磷酸鹽藥物的效力較強。大部份雙磷酸鹽類藥物都具有相當程度的止痛效果,研究證據顯示使用雙磷酸鹽類藥物的腫瘤病人發生骨痛之前就具有益處,可以預防、減少和延遲骨骼併發症的發生;且治療效果可持續2年,即使期間病人發生骨骼併發症,亦有相似成效。
所有腫瘤骨轉移患者應考慮使用雙磷酸鹽類藥物,特別是可能發生骨骼併發症的患者。雖然此類藥物副作用不多,但仍需注意腎臟毒性和下顎骨壞死等副作用,妥善加以防範。

癌症骨轉移的新藥「癌骨瓦XGEVA (denosumab)」:
癌骨瓦是一用於實體腫瘤已有骨轉移之成人病患,預防發生骨骼相關事件的新藥。骨轉移是癌症病人惡化常見且嚴重的情形,骨轉移後脆弱的骨骼易導致病理性骨折、脊髓壓迫、骨骼手術或需放射性治療等骨骼相關事件,這些事件將造成病人疼痛與生活品質嚴重的影響。
癌骨瓦 是一種RANKL抑制劑,RANKL是一種對蝕骨細胞(會產生骨溶蝕作用的細胞)之形成、功能與存活極為重要的可溶性蛋白。當實質腫瘤發生骨轉移的情況,蝕骨細胞的活性因RANKL的刺激而升高乃是發生骨骼病變的主要媒介因素。癌骨瓦可阻止RANKL活化其接受體,亦即蝕骨細胞及其前驅物表面上的RANK。
癌骨瓦作用機轉為單株抗體,可抑制蝕骨細胞作用,如同骨轉移的標靶治療。根據三項總數超過5700位患者的研究發現,癌骨瓦較傳統雙磷酸鹽藥物更為有效,平均可延後骨骼相關事件發生達27.7個月、比傳統藥物多延後8.3個月,多降低17%相關風險,且病患從輕微疼痛發展至中重度疼痛的時間平均可有效多延緩達55天。病人不良反應與嚴重不良反應發生率相當,但部分使用卓骨祂 患者需因腎功能問題而調整劑量或停止治療,癌骨瓦因不經腎臟代謝排除而無需因腎功能調整使用或劑量而且只需皮下注射使用上較快速方便。建議劑量為每4週一次於上臂、大腿或腹部皮下注射120毫克。注射後不會有發燒等類流感急性反應。健保通過單株抗體藥物治療後,病患又多了一個新的選擇。癌骨瓦與雙磷酸鹽藥物一樣有發生齒槽骨不良反應的可能,在進行治療前建議進行口腔檢查,平時注意口腔健康,治療期間如要進行拔牙與植牙等齒顎手術前務必諮詢治療醫師。


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