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移性乳癌的病患應先接受荷爾蒙治療還是化學治療

本文出自癌症新探66期

臺大醫院腫瘤醫學部 陳偉武醫師

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乳癌在台灣地區女性的發生率是所有癌症中的前三名,且近年來有持續上升的趨勢。在新診斷的乳癌病患中,因乳癌篩險的大力推廣,已經越來越高的比例診斷為早期乳癌病患。早期乳癌病患若是經過適當的手術治療、放射線治療、化學治療以及荷爾蒙治療,即有痊癒的機會。唯獨在新診斷的個案或是已經治療過而在追蹤的乳癌患者中,仍然會有部分為轉移性乳癌病患。轉移性乳癌患者痊癒的機會與未轉移乳癌病患比較起來相對低了許多。好消息是,隨著癌症治療技術以及藥物的進步,即使是轉移性乳癌的患者,其存活期也已經有長足的進步;更甚者,多種類的藥物也讓病人有機會可以根據本身乳癌的特性以及病人自身的偏好選取最適合自己的治療。

目前對於乳癌的分類最基本的方法是藉由免疫染色以及單一基因(人類第二型表皮生長因子受體[HER2])的分析結果區分為:荷爾蒙受體(Hormone receptor [HR]) 陽性、HER2陽性或是三陰性 (triple negative,即荷爾蒙受體與HER2皆為陰性。因荷爾蒙受體有包含了雌激素受體 [estrogen receptor] 與黃體素受體 [progesterone receptor]兩種,所以總共有三種受體指標皆為陰性者稱之為三陰性。) 這幾類的轉移性乳癌病患接受化學治療皆有可能達到控制乳癌的療效,但唯獨HR陽性的患者接受賀爾蒙治療才會有治療的效果。本篇文章的主題為轉移性乳癌患者應以何種治療優先,但因只有HR陽性的患者才有選擇賀爾蒙治療的權利,所以以下的討論皆會以HR陽性的轉移性乳癌為討論的中心。

目前市面上流通的乳癌荷爾蒙治療藥物包括了tamoxifen (商品名:諾瓦得士)、letrozole (商品名:復乳納)、anastrozole (商品名:安美達)、exemestane (商品名:諾曼癌素)、fulvestrant (商品名:法洛德)、megestrol (商品名:麥格斯)以及 medroxyprogesterone (商品名: 福祿多)。其中tamoxifen是使用最悠久、最廣泛的賀爾蒙抗乳癌藥物;letrozole, anastrozole, 以及exemestane只能用在停經後的婦女;megestrol及medroxyprogesterone雖多用於後線治療,但此兩種藥物亦有增加食慾以及改善癌症惡體質的效果;而fulvestrant則是為最新一代的抗雌性激素受體的針劑型藥物。

對於轉移性HR陽性乳癌的患者要開始選擇治療前有幾項病情狀況是必須要考量的。這幾項狀況包括了是否有臟器轉移、病人是否已經進入更年期、以及之前使否有接受過賀爾蒙藥物治療。我們將會針對這幾項內容來討論荷爾蒙治療或是化學治療是優先的治療方法。

就HR陽性的轉移性乳癌患者而言,最常見的轉移處是骨頭以及軟組織如淋巴結等,但是隨著病情的演變,仍然會有其他的內臟器官如肺臟、肝臟及腦部等器官有腫瘤轉移的可能。早期的觀念認為,只要有所謂的臟器轉移,就表示著病情進展迅速;而化學治療相對於荷爾蒙治療似乎能夠讓腫瘤控制的速度較為快速,所以化學治療在當時的狀況的確是許多醫生對於有臟器轉移的病人的首選用藥。但是隨著治療轉移性乳癌患者的經驗累積,目前已經知道,即使是臟器轉移,HR陽性的病患與非HR陽性的病情進展的速度仍然有差別,而HR陽性病患的病情進展速度不會因為荷爾蒙的治療過慢而沒有辦法展現療效。所以目前許多國際的治療指引皆已提出對於HR陽性的轉移性乳癌患者第一線的治療仍應以荷爾蒙治療為主。這樣的治療準則仍然有一些例外需要考量,包括了嚴重的內臟轉移 (visceral crisis) 以及腦部的轉移。嚴重的內臟轉移表示轉移的腫瘤細胞在短期一兩個月內就有可能造成內臟器官的衰竭。在此一情況之下,雖然荷爾蒙治療仍然可能有治療的效果,但是為了以最快的速度緩解內臟衰竭的緊急情形,此時可以考量用化學藥物來做第一線的治療。腦轉移的病人,由於腦血管屏蔽 (Blood brain barrier)對於藥物通透的影響,荷爾蒙藥物以及化療藥物皆非第一線的標準治療。腦轉移的病人應考慮全腦放射線治療 (Whole brain radiotherapy)、立體定位放射線手術 (Stereotactic radiosurgery)或是手術切除做為首要治療選擇。

病人是否進入更年期是一個重要的指標,主要是因為不是所有的賀爾蒙藥物皆對於停經前的乳癌患者有效。Letrozole、anastrozole以及exemestane皆是芳香環酶抑制劑 (aromatase inhibitor) 只對停經後的婦女有效。停經後的婦女卵巢已經失去分泌雌性荷爾蒙的能力,此時體內的雌性荷爾蒙來源必須改由脂肪組織藉由芳香環酶將雄性荷爾蒙轉為雌性荷爾蒙。芳香環酶抑制劑就是利用此一原理將停經後的婦女體內已經較低的雌性荷爾蒙降到更低的水準,以減少可以刺激乳癌細胞的生長的機會。停經前的乳癌病患因為卵巢功能仍強,芳香環酶抑制劑無法影響產出最多雌性荷爾蒙的卵巢,所以亦喪失其抗癌的能力。因此,對於停經前的轉移性乳癌患者,荷爾蒙治療的首選即為tamoxifen。

由於HR陽性的乳癌需要雌性荷爾蒙作為刺激生長的因子,所以對於停經前的乳癌患者另一個考量則是提早以人工使之進入更年期。病患可以考慮利用手術移除兩側卵巢或是施打所謂的『停經針』,即黃體荷爾蒙刺激素類似物(luteinising hormone releasing hormone agonist, LHRH agonist)。LHRH agonist是每個月給予皮下施打的藥物,其功能為藉由改變腦下垂體的賀爾蒙分泌來造成卵巢的功能停擺,減少雌性荷爾蒙分泌。有人可能會問,如果已經使用LHRH agonist達到停經,還需要加上tamoxifen嗎? 目前的證據告訴我們,即使已經有使用LHRH agonist達到停經,再加上tamoxifen對於乳癌可以有更好的控制。另外一個常見會造成乳癌病患提早進入更年期的即是化學治療。雖然說早期的乳癌患者,若是化學治療有達到停經的副作用者預後會比較好,但是在轉移性HR陽性的乳癌患者身上目前並沒有利用化學治療來達到停經的治療應用,畢竟並不是所有的停經前婦女做化學治療後皆會進入更年期且化學治療對於生活品質的影響一般而言仍是大於荷爾蒙治療。

另一個會影響治療選項的是轉移前的治療藥物。一開始診斷就為轉移第四期的乳癌病患只佔了所有乳癌病患的大約10至15%,間接說明了大部份的轉移乳癌患者多為之前已經有治療經驗的病患。那麼是否是所有之前有使用過的賀爾蒙藥物一旦在復發的時候就不能使用了嗎?其實也未必。如果是在使用某一種賀爾蒙藥物治療的當下或是在停藥的半年內復發,則我們會認為復發的腫瘤是有抗藥性的。這時則須要考慮另外的荷爾蒙藥物或是化學治療為治療選項。但若復發的時間是在停藥後一年以上,且之前使用此一藥物治療也曾經展現過療效,則在治療的當下仍然是可以考慮以之前的賀爾蒙藥物做為選擇。另外,以現在多樣的賀爾蒙藥物治療選擇,即使一種藥物不能使用,應還有其他的賀爾蒙治療選擇可以利用。最近的第三期臨床試驗結果顯示,如果停經後的婦女在荷爾蒙藥物letrozole或是anastrozole治療失敗後,除了轉換另外一種賀爾蒙藥物外,還可以在此藥物外加上一種口服的標靶藥物—人類rapamycin蛋白質標靶 (mammalian target of rapamycin, mTOR) 抑制劑:everolimus。在這群病患,有加上everolimus比單用exemestane的治療明顯的延長了病人的疾病不惡化存活期 (progress-free survival) 及整體存活期 (overall survival)。這個臨床試驗(BOLERO-2)的成功讓美國食品藥物管理局通過everolimus作為轉移性乳癌病患的第二線合併使用的治療藥物,為對HR陽性轉移性乳癌患者近幾年的另一個通過的新藥物。然而目前台灣的健保局尚未將everolimus納入乳癌給付。

雖說之前提到乳癌分成HR陽性與Her2陽性兩種,但約有10%的病人是此兩種受體皆為陽性。對於此種病患,在使用荷爾蒙藥物治療的同時,可以考慮加上HER2的標靶藥物trastuzumab (商品名:賀癌平)或是lapatinib (商品名:泰嘉錠)。若在第一線的治療不管是同時使用trastuzumab或是lapatinib加上芳香環酶抑制劑,其疾病不惡化存活期都比只有單一使用芳香環酶抑制劑有顯著性的延長。

雖說轉移性乳癌的病患其預後與早期相對比較起來仍然有一段差距,但是在過去的十年我們已經可以看到期平均存活率逐漸上升,尤其是HR陽性的乳癌患者中位數存活期更可達三至四年之久。即使是針對轉移性乳癌的治療,目前的治療也逐漸由急性治療轉朝向慢性長期控制的角度去思考。在這樣的前提下,如何在藥物的療效與因為藥物副作用造成的生活品質影響取得一個平衡變得更加重要。就HR陽性的轉移性乳癌患者而言,優先以荷爾蒙藥物治療在功效上不但不輸化學治療更可以讓病患有更好的生活品質。


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