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「千金可買早知道」:乳癌細胞基因分析的應用與產品比較

台北榮民總醫院內科部輸血醫學科 邱宗傑主任

本文出自癌症新探66期

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一. 前言
乳癌是目前國內婦女最常見的惡性腫瘤,依行政院衛生署國民健康局的統計,民國100年國內婦女同胞罹患乳癌的人數為 10,090人,佔全部癌症病人的25 %。隨著生活飲食的變化,乳癌每年的發生率和死亡率更有逐漸增多的趨勢。由於國人對乳癌的重視和診斷工具的進步,早期乳癌被早期發現的比率也一直在增加,但在每年所有被診斷出的乳癌病人中,仍有一小部分病例在被發現時已為晚期。對早期病人而言,早期發現,早期治療是改善預後的不二法門。但無可諱言,仍有一些早期發現的乳癌病人在被診治後疾病快速地復發和惡化,其中的因素雖然在過去診治歷史當中一直都有許多的學者專家嘗試探討,期盼發展出一些能夠預測的模式和工具,提供臨床醫師作為疾病是否復發的預測,但截至目前為止,仍無法完全達到目的。

在過去10餘年當中,第一個在臨床實驗室內發展的預測工具是微陣列試驗(Microarray),其後更發展出多基因檢驗,緊接著一些前瞻性的臨床試驗,包括TAILORx、RxPONDER(SWOGS1007)、MINDACT 等正如火如荼地進行臨床試驗,以檢視此種多基因檢驗,是否能被用來作為早期乳癌病人接受輔助性化療的有效指引。TAILORx , RxPONDER係檢測3顆淋巴結被癌細胞侵犯的乳癌病人,而MINDACT臨床試驗係以Mamma Print檢測N0及N1的乳癌病人在手術後接受化學治療的必要性。目前,臨床上可以使用來作為早期乳癌是否須接受化學治療的預測工具,除了Oncotype DX 、PAM50及 Mamma Print外,其他的檢測工具如Rotterdam 76基因印記30基因組合,3基因SCMGENE 組合,以及IHC4 免疫組織化學組合,因尚未被證實可做為臨床檢測工具,目前仍屬於研究階段,因此本文僅討論前三者在臨床的應用和可能的發展。

二. 乳癌基因檢測的第一類工具─Oncotype DX
Oncotype DX是一以反錄多鏈反應(RT-PCR)定量檢測21種乳癌發生相關基因的工具,依此檢測和復發的機率可分成三類:低風險(RS<18)、中間風險 (RS18-30)以及高風險(RS≧31),一些回溯性研究指出,以OncotypeDX分類可預測早期乳癌病人單獨接受荷爾蒙治療後,發生遠處復發及死亡的風險,而在回顧NSABP B-14接受泰莫西芬(Tamoxifen)治療的試驗病人檢體,發現在一些淋巴結未被侵犯,女性荷爾蒙受體陽性的病人,其10年遠處復發機率在低及高風險群病人分別為6.8% 和30.5%,統計上有顯著的差異。而在NSABP B-20及SWOG-8814臨床試驗的回顧性分析資料當中,也發現NSABP B-20隨機試驗一些荷爾蒙受體陽性及淋巴結陰性的乳癌病人,在接受Tamoxifen或CMF/MF化療合併Tamoxifen的治療中,發現高風險病人在接受化療後有明顯的效益,而低風險的病人若予化療則無明顯的效益。至於SWOG-8814則以荷爾蒙受體陽性,淋巴結被侵犯的停經婦女為研究對象,檢測接受Tamoxifen或CAF接續Tamoxifen的治療結果,同樣也發現高風險病人若接受CAF化療可改善其治療後的存活率,而低風險病人則無此效益。因此,目前在美國的全國癌症共識指引(NCCN)及美國臨床腫瘤學會(ASCO)的乳癌治療指引建議,皆已將OncotypeDX列為乳癌照護的檢測工具。

目前OncotypeDX的前瞻性臨床試驗中,TAILORx已經招募了超過1100例ER陽性、HER2陰性以及淋巴結陰性的乳癌病人,病人的治療依RS的分數分組,若病人的RS<11者接受單獨荷爾蒙治療,RS﹥25則接受輔助性化療及荷爾蒙治療,若病人的RS分數在11-25間則隨機分組成單獨荷爾蒙治療或荷爾蒙合併化療。至於,NSABP B-20的研究則將TAILORx資料再分析,其中27%病人被歸類為RS﹤11,30%歸類為RS﹥25,43%則被歸類為RS 11-25,目前因研究仍在進行中,因此尚未有具體的結論發表。

而另一前瞻性試驗RxPONDER在2011年1月開始檢測一些ER陽性,HER2陰性,具有1-3顆淋巴結被侵犯的乳癌病人,計畫篩檢9400位女性病人和招募4000位RS≦ 25的女性乳癌病人,隨機分成兩組,一組接受荷爾蒙單獨治療,另一組則接受化療合併荷爾蒙治療,其研究目的乃在評估淋巴結陽性,RS≦25病人接受化學治療的效益,以及比較Oncotype DX及PAM50復發風險分類及生活品質檢測的效益,目前試驗仍在進行中,近期內應會有些結果問世。

三. 乳癌基因檢測的第二類工具─PAM50 ROR score
PAM50檢測係基於乳癌內源性亞型,大多數PAM50研究皆以定量的RT-PCR為主,PAM50檢測50歸類基因及5個控制基因,將乳癌腫瘤分類為4內源性亞型,分別為Luminal A、Luminal B,富含HER2及類基底型(Basal-like),可估計乳癌病人治療後五年的復發率,PAM50提供一些與目前正在使用的標準條件,如期別、病理分類、HER2、ER等不相關的訊息,在多變數分析模式當中,只有PAM50及期別仍然屬於重要的預後預測者。而NCIC MA-12的臨床試驗結果,發現PAM50可以預測停經前期(premenopausal)婦女使用Tamoxifen治療的效益,但若僅以ER作為預測的工具則發現僅有侷限性的價值。目前將PAM50 ROR分數使用於nCounter系統內,發現10年遠處復發的預測訊息要比Oncotype DX為佳。因此在RxPONDER的前瞻性臨床試驗比較PAM50 ROR臨床nCounter版本和Oncotype DX的預測準確度,仍須要等待試驗結果問世後才能有具體的結論。

四. 乳癌基因檢測的第三種工具─Mamma Print及MINDACT的前瞻性臨床試驗
以DNA微列陣─Mamma Print檢測淋巴結陰性乳癌病人的5年遠處轉移的低或高風險率的研究工作,已經在2002年就被推動。荷蘭癌症研究所曾以Mamma Print 檢測淋巴結陰性和陽性的病人,TRANSBIG的臨床試驗則檢測了307例淋巴結陰性的病人,兩者皆顯示Mamma Print作為早期乳癌預後的預測工具皆比臨床上正在使用的標準臨床及組織學的預測因子為佳。因此2007年美國藥物食品檢驗局核准了Mamma Print 作為在淋巴結陰性乳癌病人的臨床預測工具。而MINDACT臨床試驗,則係以DNA微列陣使用在淋巴結陰性及具有1-3顆淋巴結陽性的乳癌病人,作為預測是否須要在手術治療後再加上化學治療的研究。研究內容則比較Mamma Print 與常用的臨床標準預測工具如Adjuvant! Online作為預測病人是否在術後需要接受輔助性化療的使用依據。在Adjuvant! Online的預測下,病人若ER為陰性其10年乳癌的生存率超過92%,而若ER陽性其10年的乳癌生存率超過88%,則被歸類為臨床低風險 (C-low),反之為臨床高風險(C-high),而以Mamma Print檢測所訂出的高風險或低風險則分別被稱為 G-high或G-low,病人若屬於C-high及G-high 者必須接受化學治療,若屬於C-low及G-low者則不接受化療,但若介於兩者間,則以1:1的隨機分佈方式將病人隨機分類為接受或不接受化療。在初期的800例病人的資料分析當中,大約有25%病例屬於C-high及G-high,48%病例屬於C-low及G-low,而27%病例則介於兩者之間。由於MINDACT臨床試驗的設計複雜,除了第一次隨機分組外,第二次隨機分組又分成化療及荷爾蒙治療選項,化療病人中再隨機分成含有anthracycline處方或歐洲紫杉醇/截瘤達的合併治療方式,至於ER陽性病人則分成兩組,一組為Tamoxifen使用2年,再使用Letrozole 5年,比較Letrozole使用7年。停經前病人則在接受荷爾蒙治療期間須要接受全卵巢切除的去勢治療。其他有關Mamma Print使用於術前輔助性治療的臨床試驗,目前正在進行的有I-SPY1及I-SPY2等,相信在不久的將來必定會有一些更確定的結果問世。

五. 癌症基因定序在將來的展望
DNA序列技術在2005年開始了革命性的發展後,藉助於下代DNA序列(Next Generation Sequence)方法,可以在數以百計的人類癌症上進行基因序列的研究,下代DNA序列的工作容量較傳統的定序技術高達數倍,且價格也相對便宜數倍。第一個人類乳癌基因序列在2009-2010在美國密蘇里州聖路易華盛頓大學醫學院以及加拿大溫哥華的麥可‧史密斯基因科學中心被成功定序。2012年六月共有4篇相關論文發表,收集了350例乳癌病例,而2012年10月癌症基因圖譜(TCGA)計畫發表了超過500例乳癌病人的基因結果。有關體DNA改變與病人臨床預後的相關性研究,剛開始在ACOSOG21031的術前輔助性AI臨床試驗當中,乳癌標本被定序,發現腫瘤若有P53腫瘤抑制基因(TP53)的突變,會具有比較高的術前內分泌預測分數及較高的治療前後的增長指數(Ki-67),反之若在GATA3轉錄因子突變時,則與AI治療後的反應有關,MAP Kinase基因(MAP3KI)則與AI治療前後的KI-67濃度有關,因此屬於預後較佳的乳癌。在基因定序能被應用在臨床治療的選擇預測前,透過多年來無數的基礎和臨床研究者的努力研究,基因定序最終應可確定一些以多基因檢測所發掘出預後不佳病人的分子異常,提供一些具有潛能的新標靶藥物治療的標的,將有可能更進一步地改善早期乳癌病人的預後。

六. 結語
Oncotype DX及Mamma Print 作為檢測早期乳癌病人是否接受進一步化學治療的工具使用,已可以改善這類病人是否須要接受術後輔助性化療的決定。目前,正在進行的一些前瞻性臨床試驗,若其結果為正面後,此類檢測必將成為早期乳癌病人診治上的標準作業檢驗工具。PAM50檢測目前係以奈米技術建立在nCounter系統上,已有潛能可以被使用在任何病理檢驗室內作為首位基因表現的檢測工具。基因定序在將來將具有非常高度可能性在癌症病人的診治功能上,扮演一非常重要的決定角色,結果是否如此,且讓我們拭目以待吧。


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