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急性白血病的治療現況

本文出自癌症新探65期

成大醫院血液腫瘤科 陳雅萍、陳彩雲醫師

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隨著近年來分子基因研究的進步,急性白血病的治療現況也隨之進步與改變中。急性白血病依細胞的來源及型態特徵,可以分為急性骨髓性白血病與急性淋巴性白血病。而其中有一急性白血病無法歸類為急性骨髓性或淋巴性白血病則稱之為系統歧異不明之急性白血病 (acute leukemia of ambiguous lineage)。急性白血病的治療主要根據病患之年紀、身體機能、以及是否有多重疾病來決定其治療策略(治療的強度),而不同的強度會伴隨不同的緩解率、治癒率以及治療相關的併發症與死亡率。一般建議對於年紀大、體能差或是具有多重疾病之病患,應以參加臨床試驗為優先考慮(例如附基因調控藥物等),若無法參加臨床試驗,則以低強度之抗癌藥物或支持療法來治療病患。

從過去到現在,急性白血病的治療是以化學藥物治療為主,但是併發症的預防、處置以及支持性治療對整體治療成績影響甚鉅,所以需特別注意。急性骨髓性白血病依據FAB分類共分為八類(第0型~第八型),其中又以第三型與其他類型之治療不同。急性骨髓性白血病之治療包括誘導性治療與鞏固性治療,而第三型之急性骨髓性白血病又需加上維持性治療。第三型之急性骨髓性白血病主要是依發病時之白血球與血小板數目來區為低、中、高三種危險群,在誘導性治療上可以選擇使用口服反式A酸合併(1)三氧化二砷、或是(2) anthracycline(小紅莓類藥物)+/- cytarabine,在鞏固性治療方面則依據低、中、高三種危險群來選擇不同的治療配方(含反式A酸或不含反式A酸),在維持性治療方面則使用反式A酸(+/-其他抗癌藥物)治療兩年。

急性淋巴性白血病之治療配方又與急性骨髓性白血病不同,需包括誘導性治療、鞏固性治療以及維持性治療。誘導性治療一般以vincristine、類固醇、L-asparaginase、anthracycline為主。目的在於對癌細胞發揮最大的初始細胞毒殺作用以減少抗藥性細胞群的產生。

鞏固性治療及維持性治療以靜脈及口服化學藥物為主,主要是繼續殺死癌細胞,並阻止其復發。

目前維持性治療最主要的藥物為MTX及6-MP,但在使用6-MP時需注意TPMT基因的多型性會影響其治療毒性(特別是白血球過低)。一般維持性治療須維持二年到三年。而用於治療成人急性淋巴性白血病的誘導性治療與鞏固性治療相當複雜與分歧,不像急性骨髓性白血病的簡單與固定。

除此之外,急性淋巴球性白血病的癌細胞常常容易侵犯中樞神經系統,所以在治療上會加上中樞神經系統的預防(局部脊髓腔內化學治療),否則50~76%的病人會由中樞神經復發。在一開始治療急性淋巴性白血病時,須作脊髓液的細胞數及細胞學檢查,即使沒有中樞神經侵犯者,仍須給予預防性的治療。根據發病時的年齡、血球數、是否有特殊染色體轉位、誘導治療後超過四周有沒有達到完全緩解等狀況,可以將急性淋巴性白血病分成不同的危險群,給予輕重不同的治療,一般建議高危險群者須接受異體造血幹細胞移植。

急性淋巴性白血病在成人的預後比孩童差,其中的一項原因就是帶有預後不佳的費城染色體出現。具有費城染色體之急性淋巴性白血病則建議化療合併酪胺酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitor,TKI,例如基力克、柏萊、泰息安),之後進行異體造血幹細胞移植。對於年紀大或身體不佳之患者,則建議TKI+/-類固醇。

目前研究發現若是急性淋巴性白血病年輕成人患者使用小兒科之急性淋巴性白血病化療配方則病患的緩解率與整體存活能大幅改善。因此,建議體能狀態佳的四十歲以下的成人患者接受小兒科式的化療。在台灣,小兒科醫師處理急性淋巴性白血病主要是根據台灣兒童癌症研究群(Taiwan Pediatric Oncology Group, TPOG)所擬定的標準治療配方而進行。除此之外,檢測治療後之微量殘留癌細胞,可以更精確評估血癌細胞在治療中對抗藥物的反應,即時修正治療配方,也是影響急性淋巴性白血病治療成功率的因素之一。另一方面,以單株抗體針對急性淋巴性白血病細胞表面特殊之抗原的研究也正在陸陸續續進行,其中包括針對表面抗原20的單株抗體莫須瘤合併化療可以增加B型急性淋巴性白血病之緩解率與整體存活。

過去急性骨髓性白血病的標準治療主要依據血癌細胞之染色體狀態將急性骨髓性白血病區分為低、中、高三種危險群來決定病患的後續治療,包括是否需要加做造血幹細胞移植來作為鞏固性治療。急性骨髓性白血病之誘導性治療是以3+7為治療配方『因為會使用anthracycline(小紅莓類藥物,例如daunorubicin、idarubicin等)靜脈注射三天,以及合併cytarabine連續靜脈注射七天,所以稱為3+7) 』。

近年來發現若將daunorubicin的傳統劑量加大為傳統劑量的兩倍,則對疾病緩解率與整體存活有改善,特別是在依染色體分類為中危險群之急性骨髓性白血病、帶有DNMT3A 突變基因或 NPM1 突變基因或 MLL基因轉位之急性骨髓性白血病。而加重daunorubicin之劑量目前的研究顯示不會增加心臟之毒性。但加量之daunorubicin與傳統劑量idarubicin相比,兩者對疾病緩解率與整體存活並無不同。同樣的,若將cytarabine劑量加高則未有任何益處。最近發現帶有正常染色體之急性骨髓性白血病常具有許多的基因突變,包括FLT-3、NPM1、CEBPA、TET2、ASXL1、IDH1、IDH2、DNMT3A、PHF6等,而這些基因突變狀態常與臨床預後有關,因此陸陸續續出現一些結合這些基因與染色體變化之危險群分類表。雖然已經發現許多突變基因,但是如何整合這些基因分子與臨床結合,進而制定治療策略,甚至是結合標靶藥物仍有待努力。但是這些新的危險群分類表提供醫師對於過去被認定中危險群者在新的分類表被歸類為高危險群者需進一步結合造血幹細胞移植或臨床試驗來增加這一群病患之治療成績。

由於過去標靶藥物基力克成功的運用來治療慢性骨髓性白血病,目前醫藥人士也期待下一個屬於急性骨髓性白血病的基力克來治療病患。美國癌症治療指引主要根據染色體狀態以及c-kit、CEBPA、NPM1以及FLT3基因分子突變狀態來區分低、中、高三種急性骨髓性白血病危險群。屬於低危險群者在接受誘導性治療後若能達到完全緩解,則後面接續3~4次鞏固性治療(高劑量cytarabine)或進行1~2次鞏固性治療(高劑量cytarabine)後面接續自體造血幹細胞移植,之後在門診定期追蹤即可。若是屬於高危險群者,建議在接受誘導性治療後達到完全緩解,則接續異體造血幹細胞移植。至於中危險群者,建議在接受誘導性治療後達到完全緩解,則可以進行(1) 3~4次鞏固性化療(高劑量cytarabine)或(2)進行1~2次鞏固性化療(高劑量cytarabine)後面接續自體造血幹細胞移植或(3)異體造血幹細胞移植。

總結:近年來整個急性血癌改變最大的莫過於對於那些非第三型急性骨髓性白血病,過去被發現染色體檢查無明顯異常者,其實也隱藏著許多的基因分子突變如NPM1(nucleophosmin)、FLT3等等。隨著科技發達,這些以前不為人知的突變也將一個一個被發掘,對急性骨髓性白血病之病因釐清與治療改善必有很大的幫助。另外一方面,針對急性淋巴性白血病的年輕成人患者需選擇小兒科式的配方以增強其治療效果,但是相對的必須注意其毒性。

 


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