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慢性骨髓性白血病的治療現況與治療目標

本文出自癌症新探65期

三軍總醫院血液腫瘤科 黃子權醫師

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慢性骨髓性白血病(chronic myeloid leukemia,簡稱CML)是一種骨髓細胞不正常增生所造成的疾病,佔所有成年白血病中約20%。起因與人體第九及二十二對染色體的異常互換有關,也就是有名的費城染色體,幾乎95%的CML病人皆可以檢測到費城染色體的存在。CML好發於53到66歲患者,其典型的症狀包括疲勞,食慾減退與體重減輕,但約40%的患者臨床上毫無症狀,常因意外發現血中白血球數量過高,進而求醫。在亞洲國家,每年約十萬人中有0.8到1.1人次被診斷出來,其發生率低於美國(每十萬人1.75人次)。

十幾年前,CML的治療包括干擾素,化療與造血幹細胞移植,針對慢性期CML病人僅達到50至70%的5年存活率,而加速期或急性轉化期的患者,平均延長約半年到一年的壽命。直到BCR-ABL酪胺酸激脢抑制劑( TKI ) imatinib(商品名Glivec /基力克)的發明,2001年開始使用在加速期或急性轉化期病患,隨後2003年大型國際臨床試驗IRIS更證實,第一線使用Glivec在慢性期病患(與干擾素合併化療比較)能達到更好的治療反應、延長疾病惡化的速度與達到8年85%的存活率。自此,CML的治療來到了分子生物的標靶治療世代並且開始突飛猛進。然而簡單追蹤治療成效就成了重要課題,以往可以由血球數量及脾臟腫大的改善(即所謂血液學反應)到骨髓內費城染色體的細胞消失或減少(即細胞遺傳學反應)來評估是否疾病緩解,到後來發展出即時定量PCR方式去計算周邊靜脈血液中BCR-ABL基因轉錄產物的減少或增加程度(即分子學反應)才慢慢成為主流。然而這段時間,使用Glivec治療病人,卻沒有一致的共識。直到2009年European Leukemia Net提出的治療指引後,目前臨床醫師皆遵照指引來治療病人或評估更換二代藥物的時機,包括在3個月時完全血液學緩解(CHR)、6個月時部份染色體緩解(pCyR)、12個月時完全染色體緩解(CCyR)及18個月達到主要分子學反應(MMR)。然而在TKI時代,仍存在許多未解答的問題,包括使用TKI無法根治CML、BCR-ABL基因突變所造成的TKI抗藥性、達到主要分子學反應的最佳時機、選擇何種TKI做第一線治療、是否可停止用藥等。所幸,在2010年所發表兩個大型的臨床試驗可以回答部分問題。這兩個試驗的目的是將兩種TKI藥物(Dasatinib與Nilotinib)使用在新診斷慢性期CML的病患身上,這兩種TKI藥物目前已證實用在抗藥性、難治型或加速期與轉化期的CML。最近的追蹤結果發現,早期使用這兩種藥物(比較Glivec效果)能有效延緩疾病惡化的時間,並快速達到更好的治療反應甚至完全分子學反應(CMR)。到底優先使用Dasatinib還是Nilotinib?目前並無標準答案,臨床上也許可以依照病人是否有心肝腎等問題及藥物副作用去做藥物的選擇。

在台灣,Glivec已於2004年7月起開始健保給付,甚至到了2009年,健保更花費約4百萬美元給付其用藥開支。根據一篇分析1997年至2007年間台灣健保登錄CML病患治療演變的文獻,發現接受造血幹細胞移植的患者比例逐年減少,從1999年的3%降至2007年的1%。大多數患者(73%)接受Glivec的起始劑量為300-400毫克/天,更有16%病患接受小於300毫克/天的藥物治療。值得注意的是,大約三分之一的患者(33.4%)接受不到1年的Glivec治療,持續使用5年以上的比例僅僅只有7.7%,這與IRIS追蹤8年仍有55%病人持續使用的比例相差甚多。雖然不能以偏概全,但也凸顯出或許因為藥物副作用、病患服藥順從性及治療共識未統一等真實問題,降低2007年以前CML病患的治療成效,甚至影響病患存活率。2009年之後治療指引的建立、定期PCR追蹤與加強服藥順從性,已大大提昇台灣CML病患治療成效,並逐漸向世界接軌。健保針對新診斷CML慢性期的病患的治療,除了原先的Glivec,已在101年07月給付Nilotinib,更在102年04月給付Dasatinib使用,未來必定可以提供CML患者更多的治療選擇。

早期在TKI時代以前,CML的治療目標以減輕病人臨床症狀,改善脾臟腫大及周邊血液正常為主,部分病患接受化療及干擾素治療後,骨髓能完全測不到費城染色體,甚至使用造血幹細胞移植來達到治癒疾病的目標,但相對幹細胞移植的風險與副作用也很大。TKI時代後,TKI能有效迅速控制病情,方便口服給藥,接受骨髓移植的比例慢慢的減少,治療目標已朝向如何控制藥物副作用與增加病人順從性、找出治療反應不佳甚至治療失敗的族群、基因突變與抗藥性。由於TKI至今無法完全治癒CML,目前認為在治療三個月後BCR-ABL減少10%,甚至12個月(或更早)達到MMR的病人,有較少機率轉變為加速期或是急性轉化期,甚至可能延長存活期的機會。再者,有人研究使用藥物後達到CMR超過兩年以上,是否可以停藥等議題。由此可知使用TKI時,儘早達到更深的治療反應是對病人有幫助的。但是我們仍不能忽略BCR-ABL融合基因突變問題,以往文獻顯示,在亞洲使用過TKIs的CML患者,發生突變的機率從33%至63%不等,而在新診斷的病患者中也有0到20%會發現有基因的突變,所以一旦病人治療反應失敗或不理想、PCR值異常上升、疾病惡化成加速期或急性轉化期及考慮更換第二線TKI時,應該檢驗是否有基因突變存在問題。

Glivec這個的神奇橘色藥丸,開啟了CML治療的大躍進,隨後發展的TKI藥物如Nilotinib或是Dasatinib也肩負起重擔繼續前進,相信後續會有更多更新的藥物出現。不管如何演進,加強衛教病人、增加病患服藥順從性、規則3個月使用即時定量PCR追蹤治療反應與處理藥物副作用,永遠都是臨床醫師責任,也是最重要的。


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