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慢性淋巴性白血病的分期與治療現況

本文出自癌症新探65期

台北榮民總醫院內科部血液腫瘤科 蕭樑材醫師

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慢性淋巴球白血病在目前血液惡性疾病的世界衛生組織分類系統是歸於淋巴性增生性疾病(lymphoproliferative disease)中的一種,病理上是導因於形態上成熟但免疫功能不成熟淋巴球增生的障礙,而這些不正常的淋巴球會逐漸堆積在血液、骨髓、肝臟、脾臟和淋巴組織等,以致周邊血液淋巴球計數超過5,000/cumm。大約95%以上的慢性淋巴球白血病為B 細胞型態,不到5%為T 細胞型態。典型慢性淋巴性白血病的淋巴球會表現B淋巴球細胞表面抗原,包括CD19、CD20、CD21、及CD24;另外還會表現T淋巴球細胞表面抗原CD5及CD23,其他的會表現的細胞表面抗原還包括CD52。慢性淋巴性白血病的染色體變化最常見為13q deletion、Trisomy12、及11q22-23 deletion。 我國CLL年齡標準化發生率有逐年緩慢增高趨勢,以2008 年數據為例,有115為新增個案,男女性別比為1.79 比1,主要發生於老年人。

大多數慢性淋巴性白血病患者在早期可能沒有症狀,而常在健康檢查因發現有白血球過高的現象,而被診斷出來;在中期,有的患者則可能有如長期倦怠、無力、發燒、淋巴結腫大、夜晚盜汗、容易出血、體重減輕、或者因為肝脾腫大而造成易飽食感、以及左上腹痛等症狀;在晚期會因為白血球以及血小板出現問題而造成感染、出血等現象。 一般常用的臨床分期方式有兩種,分別是Rai及Binet兩類系統,如附表,期別越高,症狀愈明顯,而平均存活愈差。 其中Rai氏0期為低度風險性,Ⅰ和Ⅱ期為中度風險性,Ⅲ和Ⅳ期為高度風險性。

立即開始治療的時機:
大部份的慢性淋巴性白血病病人於疾病早期常常沒有什麼症狀,而且通常可以存活十年以上,對有可能長期存活的早期慢性淋巴性白血病患,不宜立即給予治療,一般僅需密切監測而不需治療;相反的,如果是晚期的病人(如Rai氏第三及第四期),則須給予治療。依據最新美國國家綜合癌症網絡(National Comprehensive Cancer Network,NCCN)的非何杰金氏淋巴瘤臨床診療指引,及歐洲腫瘤醫學會(European Society for Medical Oncology,ESMO)在2013 年發布的慢性淋巴性白血病臨床診療指引,必須立即治療的時機,主要依據疾病的嚴重度,包括(1)Rai氏分期第三及第四期(即高度風險性),(2)有嚴重疲倦、夜間盜汗、非預期性體重減輕和非感染性發燒症狀,(3)有進行性巨瘤症(bulky disease,如肋骨下緣處脾臟大於6 公分,淋巴結大於10 公分),(4)有進行性貧血或進行性血小板低下時,則須給予治療,(5)初期淋巴球數在30000/cumm以上,且在兩個月內增加50%時。

常用的治療藥物:
烷化基藥劑(alkylating agents)或其相關處方:為慢性淋巴性白血病患者最常使用的藥物,包括瘤克寧(Chlorambucil)及癌德星(Cyclophosphamide),會直接影響白血病細胞DNA;此類藥物雖有降低血球情形,但較溫和;單獨使用時,常用於年齡較大、體能較差或同時併有其他慢性病的患者。

嘌呤核苷類似物(purine nucleoside analogues):最常使用的是福達樂(Fludarabine),用在第一線的治療完全緩解率可達30﹪,部份緩解率亦可達45﹪。用在其他化療失敗後的第二線治療時依然有15﹪的完全緩解率以及40﹪部份緩解率。副作用包括了骨髓抑制,抑制CD4陽性T淋巴球,機緣性感染及嚴重免疫抑制作用。

普癌汰(Bendamustine):其化學結構同時擁有了嘌呤核苷類似物及烷化劑的部份結構。在先前未曾接受治療的慢性淋巴性白血病患者的第三相臨床試驗中,相對於瘤克寧對照組(30.6%),普癌汰有較高比例(67.9%)的患者達到完全緩解或部分緩解。主要副作用是嗜中性白血球減少症或血小板減少症。目前,合併普癌汰及其他藥物如抗CD20單株抗體在未曾接受治療的慢性淋巴性白血病病人的臨床試驗,初步也獲得不錯的療效。而對於已復發或對其他藥物無效的慢性淋巴性白血病病人,使用普癌汰或同時併用抗CD20單株抗體的整體緩解率可達50-70%。

單株抗體:慢性淋巴性白血病細胞表面常有各種蛋白,例如CD20、CD52,針對這些蛋白當做抗原的單株抗體,包括抗CD20的莫須瘤(Mabthera,Rituximab)及抗CD52的抗體(alemtuzumab, Campath-1H);前者在國外已有其他相關產品,後者目前並未在國內上市。以莫須瘤而言,主要用在有表達CD20抗原的慢性淋巴性白血病,主要副作用在於第一次使用時的過敏反應,其他種副作用不多;單獨使用時較溫和,但也可合併前述藥物以提高療效。

選擇單一或多種藥物合併治療的考量
由於慢性淋巴性白血病患者多數為老年人,疾病早期常常沒有什麼症狀,常可以存活十年以上,而治療本身也可能引起不良的後果,如感染或續發性癌症。單一或多種藥物合併治療的選擇依據在於療效、副作用與存活效益等因素的綜合考量。目前在臨床上主要根據以下情形加以選擇。

病患的年齡及共病情形:
在較高齡(如七十歲以上)同時或併有各種慢性的病患,在考量合併藥物治療毒性較大下,常使用單方藥物;相反的,若是晚期的年輕人,則可考慮合併前述多種藥物的處方,達到最大療效,進一步以改善預後。

疾病治療的預期效果:
雖然慢性淋巴性白血病有各種已知的預後因子來預測治療療效甚或復發率,但目前公認和治療較有關的是幾種慢性淋巴性白血病細胞的染色體異常,例如有第17對染色體短臂(17p)缺失或TP53基因突變的慢性淋巴性白血病目前建議使用有包括福達樂的多種藥物處方或Alemtuzumab,才較有效果,但預後仍不佳;此對於體能狀況適當(年輕)的病人,建議在初始治療後進行異體造血幹細胞移植。第11對染色體長臂(11q)缺失的慢性淋巴性白血病,使用傳統烷化劑治療反應不佳,最好使用含莫須瘤的多種藥物合併治療,如FCR (福達樂[F]、癌德星[C]、莫須瘤[R])。

三、藥物在國內的可取得性,及是否健保給付:前述各類藥物在國外已單獨或併用於未經治療的慢性淋巴性白血病患者,然在國內受限於健保及藥品的許可證,治療上有其特別的思考。其中烷化基藥劑類在國內目前並無使用上的限制;而其他三類藥物雖然有獲得衛生署核可在慢性淋巴性白血病細胞的適應症,其中嘌呤核苷類似物的福達樂作為第一線治療的健保藥品給付規定為「限用於(1) Rai Stage Ⅲ/IV(或Binet C 級)之慢性淋巴性白血病病人。若用於Rai Stage I/II (或Binet A/B 級)併有疾病相關免疫性症候(如自體免疫性溶血、免疫性血小板低下紫瘢症等) 的病人時,需經過至少一種標準的烷化基劑治療無效或病情惡化者」。而普癌汰作為第一線治療的健保藥品給付規定為「限用於Binet C級之慢性淋巴性白血病病人或Binet B級併有免疫性症候(如自體免疫性溶血、免疫性血小板低下紫瘢症等)相關疾病之慢性淋巴性白血病病人。不得與福達樂或莫須瘤合併使用。」。目前這兩種均已給付用「在經歷至少一種標準內容的烷化基藥劑治療方法無效,或治療後雖有效但隨後疾病又繼續惡化進展的病人。」而莫須瘤,則至今仍尚未獲得健保給付在慢性淋巴性白血病病人。因此對一些較年輕而須立即治療的患者而言,目前國內健保可給付的第一線新型治療藥物仍有不足之處。

何時考慮進行異體造血幹細胞移植
目前在慢性淋巴性白血病的治療方面,唯一能夠根治的方式是異體造血幹細胞移植;因此若是患者年輕、有配對吻合捐贈者、身體狀況許可、並且有意願者,會建議進行造血幹細胞移植。然而,由於異體造血幹細胞移植本身是具有危險的治療,故必需在醫師以及家屬在適當的溝通討論後才進行,目前移植方式大多採取毒性較少、劑量減少的移植前治療(reduced intensity conditioning)。而針對依據異體造血幹細胞移植在慢性淋巴性白血病的角色,歐洲血液骨隨移植學會移植共識認為:

已有證據支持異體造血幹細胞移植對不好預後的慢性淋巴性白血病是有療效的;

不好預後通常指的是年輕病人合併①對嘌呤相似物類藥品治療無效或在12個月內快速復發②經嘌呤相似物類合併的治療或自體移植後有療效,但在24個月復發。

結語:
雖然慢性淋巴性白血病主要好發在老年人,國內隨人口老化等因素,發生個案有逐年上升趨勢,也不乏有較年輕的病患,診斷時須適切的評估臨床分期及相關預後因子,針對只有症狀出現,疾病進展較快及高危險群的病患立即給予治療。而治療藥物治療已從傳統的烷化基藥劑,進展到嘌呤類似物、普癌汰及單株抗體等。此外,異體造血幹細胞移植在治療高危險群慢性淋巴性白血病年輕患者的角色,隨著移植技術的進步,也獲得認可。

 


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