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認識多發性骨髓瘤的第一堂課

本文出自癌症新探65期

台北榮民總醫院血液腫瘤科 余垣斌醫師

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發現骨髓瘤的歷史故事
將近170年前,西元1844年,一位45歲的商人叫湯馬士‧亞力山大‧麥克賓(Thomas Alexander McBean),他常覺得十分疲倦,無意間他還注意到他的尿液似乎會使得他所穿的亞麻紗衣服變硬。那年九月間的一個假日,他突然感到胸口劇痛,當時他接受了放血治療,但幾周後症狀又再出現且他變得愈來愈虛弱。隔年他到倫敦就醫,醫師做了尿液檢查後把尿液標本轉送到聖喬治醫院給一位病理學家亨利‧班斯‧瓊斯(Henry Bence Jones)檢驗。在轉診的信中這樣描述著:

“這管尿液標本的比重相當高,當煮沸時尿液會變得清澈,但冷卻時它又變得混濁而沉澱。加熱似乎會使尿中所含的東西液化,這究竟是什麼?”

後來McBean先生過世後,發現他的肋骨變得軟又脆弱且已有多處骨折(圖1A),骨頭中有許多紅色的黏稠狀物質。病理顯微鏡檢查發現,他的骨髓裡充滿了許多較一般血球大一倍的細胞,有著一到兩個細胞核並且有明顯的核仁(圖1B)。這個歷史故事在經過約一百年後,醫學界的先驅們才逐漸知道原來這尿液中所含的是輕鏈(light chain)蛋白,為了紀念這個歷史緣由,輕鏈蛋白又被稱為Bence Jones蛋白。McBean先生的這個病後來被稱為多發性骨髓瘤(multiple myeloma, 以下簡稱骨髓瘤),這是歷史上第一個也是最有名的個案。

血球的分化:漿細胞
骨髓瘤是怎麼發生的?我們要先從血球的分化說起。當我們的血液抽出來在試管裡離心後可以發現,上層的是血漿,下層的是紅血球,在交界處還有薄薄的一層白色物質,在顯微鏡底下可以發現,這其中包含各式各樣的白血球,包括60-70%的中性球、20-25%的淋巴球及其他的單核球、嗜酸性、嗜鹼性血球等。這些各式各樣的紅白血球其實都來自於同一個原始的細胞:造血幹細胞(hematopoietic stem cells),造血幹細胞通常存在於骨髓中,具有分化成不同血球的能力,最早會先分化成骨髓系及淋巴系兩大類的前驅細胞,骨髓系的前驅細胞逐漸分化成熟後就成為紅血球、血小板及白血球中的中性球、單核球等,淋巴系的前驅細胞則再各自分化為白血球中的B細胞及T細胞並分別在淋巴結及胸腺中逐漸分化成熟。B細胞在成熟過程中接觸到外來的抗原,最後有一部份的B細胞會再分化成一種可以分泌免疫球蛋白(immunoglobulin, Ig)的漿細胞(plasma cells)。免疫球蛋白是由重鏈和輕鏈所組成,構造上像一個Y字形(圖2)。依重鏈的種類來分,漿細胞分泌的免疫球蛋白可以分為G、A、M、D、E五種,輕鏈則有及兩種。這些T細胞、B細胞及漿細胞都在身體內正常的免疫系統中扮演很重要的角色,細胞本身或所分泌的免疫球蛋白可以對外來的細胞、病菌等有毒殺的作用,但這些細胞也可能發生癌化而產生癌症,例如T細胞或B細胞的淋巴瘤,而漿細胞癌化造成的癌症就是多發性骨髓瘤。

骨髓瘤的症狀及診斷
骨髓瘤是一種血液的癌症,所以常是全身性的疾病,但與我們常聽到的血癌(白血病)不同,一般血癌指的是其他種白血球所衍生的癌症,其癌細胞常出現在周邊血液中。而漿細胞大多存在於骨髓裡,因此骨髓瘤細胞很少出現在周邊血中而存在於骨髓裡,如果骨髓內的骨髓瘤細胞太多會影響到正常造血功能,造成白血球低下、貧血及血小板低下。此外,骨髓瘤細胞常侵犯骨頭,造成蝕骨性病變(osteolytic lesions),因此常會有骨頭疼痛的症狀,或甚至造成骨折,若是侵犯到脊椎骨,有時會壓迫脊髓而造成癱瘓的嚴重併發症。值得一提的是,這與一般癌症造成的骨頭病變不同,一般癌症大半是成骨性病變或混合成骨及蝕骨性病變,因此常用同位素骨頭掃描來檢查,骨髓瘤因為是蝕骨性病變,因此以一般X光攝影即可發現骨骼中有空洞(圖3),若是可疑的病灶可再加做核磁共振檢查。由於骨質被破壞,骨頭中的鈣游離至血液中可能造成高血鈣(hypercalcemia),病患會有脫水、便秘、嗜睡等現象。另外,由於漿細胞的功能是分泌免疫球蛋白,因此過多的漿細胞會造成球蛋白過高,由於這些是癌化的細胞因此常是某一種特定球蛋白的過度分泌,我們稱之為單株球蛋白病變(monoclonal gammopathy)。過多的球蛋白可能造成血液過於濃稠(hyperviscosity)而有血管堵塞的併發症,更常見的是,這些球蛋白會經由腎臟排出(所以尿液中會有過多的輕鏈蛋白),可是過多的球蛋白超過腎臟的負荷反而堆積在腎臟裡會造成腎功能的惡化。
由上可知,診斷骨髓瘤常需幾個條件:骨髓裡有過多的漿細胞(大於10%)、單株球蛋白病變及臨床症狀(高血鈣、腎功能不佳、貧血或骨頭病灶)。有時臨床檢查符合骨髓瘤但病患卻沒有任何症狀,稱之為無症狀的骨髓瘤或進展緩慢的(smoldering)骨髓瘤,這些早期的骨髓瘤可以考慮觀察暫不治療。

各種型式的骨髓瘤
骨髓瘤有時也可以不同的型式出現,例如有時會出現實體的腫塊,臨床上稱為漿細胞瘤(plasmacytoma),可以是單一或多個,出現在骨頭或軟組織上。此外,有時較為侵襲性的骨髓瘤可能會在周邊血液中見到許多漿細胞,宛如血癌一般,稱之為漿細胞白血病(plasma cell leukemia)。若根據骨髓瘤所分泌的球蛋白來分,一般是以所分泌的重鏈來稱呼,例如最常見的是IgG骨髓瘤,但有些骨髓瘤分泌的球蛋白有缺陷只有輕鏈,則稱為輕鏈骨髓瘤,大約有1%的骨髓瘤甚至並不分泌球蛋白。

骨髓瘤的分期
與一般癌症相同,骨髓瘤也有分期,除了區別疾病的嚴重度,一般也是為了可以預測病患的預後。不過由於腫瘤特性的關係,骨髓瘤分期的方式不像一般要考慮腫瘤大小、淋巴結轉移或遠端轉移,目前的分期方式有兩種,較簡單的是國際分期系統(International Staging System, ISS),ISS利用臨床上白蛋白(albumin)及2微球蛋白(2-microglobulin)數值的高低將骨髓瘤分為三期,期數愈高代表疾病較嚴重。另一種使用較久的分期系統叫Durie-Salmon分期,同樣也分三期,但考慮的因素較為複雜這裡不多做描述。值得注意的是,骨髓瘤本就是一個全身性的疾病沒有是否遠端轉移的考量,而分期的方法也不同因此沒有第四期。

骨髓瘤有腫瘤指數嗎?
一般癌症在治療時常追蹤觀察腫瘤指數的變化,所謂腫瘤指數最理想的應該是一個兼具敏感性與特異性的指標,敏感性高指的是如果腫瘤稍有變化則腫瘤指數也會隨之改變,特異性高則是指這個指標僅跟此腫瘤有關而不會因為其他原因有所改變。以此角度來看,骨髓瘤先天就有一個不錯的腫瘤指數:免疫球蛋白的數量。追蹤一開始有異常增加的免疫球蛋白,例如IgG骨髓瘤追蹤檢測其IgG數值,可以得知目前疾病的變化情形,另外也可以再輔以蛋白質電泳的檢查以確認單株球蛋白病變是否仍然存在。如果是輕鏈骨髓瘤,目前也可以檢測血中的游離輕鏈(serum free light chain)做為疾病變化的參考。

骨髓瘤治療的概況
類固醇及化學治療一直是骨髓瘤治療的重要藥物,近十五年來則有了相當大的進步。原本骨髓瘤就是一個對化學治療反應不錯的癌症,90年代後期逐漸確立了給予高劑量化學治療可以延長存活,對年輕病患的治療帶來第一個突破。這十年來,更發展出許多新的非化療藥物,例如thalidomide(Thado, 賽得)、bortezomib(Velcade, 萬科)及lenalidomide(Revlimid, 瑞復美),這些藥物與類固醇合併使用或再加上化學治療可以大幅改善原本治療的成效,而且副作用不多也不難處理,這些治療上的進步使骨髓瘤的存活有大幅的提升。和90年代之前相比,當時骨髓瘤的平均存活約在2至3年之間,現今的治療則使平均存活增加一倍可以達到五年以上!以這樣的治療成績,可以說骨髓瘤其實是一個很值得好好治療的癌症。

結語
骨髓瘤一般而言是一種進展緩慢的血液癌症,但其特殊的臨床表現常造成許多嚴重的併發症。認識骨髓瘤的成因及其表現,有助患者更了解自己發生的問題及在治療過程中所面臨的種種挑戰,近年來藥物的進步使治療成績有大幅的改善,更值得我們好好認識這個病並鼓勵這個病的患者勇敢接受治療。


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