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血液惡性疾病何時該做骨髓移植

本文出自癌症新探65期

中國醫藥大學附設醫院血液腫瘤科 葉士芃主任

血液惡性疾病包括<1>白血病(即俗稱之血癌,含急性骨髓性白血病、急性淋巴性白血病、慢性骨髓性白血病、慢性淋巴性白血病),<2>惡性淋巴瘤(含何杰金氏淋巴瘤與非何杰金氏淋巴瘤),<3>多發性骨髓瘤,<4>骨髓化生不良症候群(Myelodysplastic Syndrome,亦翻譯成骨髓發育不良症候群),<5>骨髓增生性疾病(Myeloproliferative Neoplasm,含真性紅血球增生症、原發性血小板增生症及骨髓纖維化)。這些疾病的臨床表現、好發年齡,乃至疾病惡性度差異很大,每個病都有其特殊考量與治療。反觀造血幹細胞移植,不管是自體或異體造血幹細胞移植(包含骨髓移植、週邊血液幹細胞移植及臍帶血移植,以下簡稱移植),移植前病人都需要接受強度不一的高劑量化學或放射治療,異體移植更會面臨移植後移植物對抗宿主疾病(排斥)的風險,整體治療的副作用與風險皆比傳統治療高許多,而隨著時代與科技的進步,以及許多標靶藥物的問世,有些血液惡性腫瘤即使不做移植也有很高的存活率。因此,雖然造血幹細胞移植是治療血液惡性疾病很重要的武器,卻不是唯一的武器,要不要做移植,何時做移植,需要依據病人的身體狀況以及疾病的特性,做綜合的評估才能決定。以下針對常見的血液惡性腫瘤何時該做移植做一簡單的介紹:

〈一〉急性骨髓性白血病:
急性骨髓性白血病是成人最常見的血癌,過去傳統的化學治療,治癒率約只有40%,因此許多病人會被建議做移植,然而移植後之長期存活率也只有60%,且不少存活下來的病人會有慢性排斥的困擾。現在由於醫學的進步,我們已經可以把病人區分成「高危險群」及「低危險群」。高危險群主要包括血癌細胞有複雜的染色體異常或染色體正常,但出現FLT3-ITD突變。低危險群主要包括血癌細胞有t(15,17)、t(8;21)、del(16)或inv(16)之染色體異常(但不能出現c-kit突變),以及染色體正常且合併NPM1及CEBPA之突變(不能有FLT3-ITD突變)。高危險群病人會建議血癌經初步化療達到緩解後,直接作異體移植,低危險群病人,則會建議先做傳統之化學治療即可,萬一將來復發後,再考慮作異體移植。因此針對急性骨髓性白血病,診斷時的染色體及基因檢定,對決定治療方式有關鍵性之影響,不可不做!

〈二〉急性淋巴性白血病:
急性淋巴性白血病好發於兒童,以目前的標準化學治療,治癒率幾乎可達到八成,甚至更高。因此,兒童的急性淋巴性白血病大都是先做化學治療,若血癌復發,再考慮做移植。然而,大人急性淋巴性白血病的治療成績比兒童差很多,以傳統化學治療,治癒率約只有四成。近年來,改用「兒科治療模式」雖可以讓成績改善,但整體存活率也只有提升至五、六成,因此,成人急性淋巴性白血病有比較多的機會進行幹細胞移植。目前一般的建議是,如果成人急性淋巴性白血病出現以下特徵,如t(9;22), t(4;11), t(8;14)或複雜性染色體突變,或CD20表面抗原陽性,屬於高危險群,宜在第一次緩解期就做移植,其他病人可以考慮優先作傳統化學治療,若血癌復發或無法達到緩解,再考慮做移植。然而,也有研究顯示,成人急性淋巴性白血病在第一次緩解(不管是否為高危險群的病人)就立刻做移植,有較高的存活率,因此,目前並沒有一致的共識。

〈三〉慢性骨髓性白血病:
在還沒有標靶藥物基立克(Glivec)的年代,異體造血幹細胞移植是治癒慢性骨髓性白血病唯一的方法。但在西元2000年Glivec上市後,因可以有效控制病情,因此目前全世界除少數無法取得標靶藥物的地區會用移植當第一線治療,其餘絕大多數的醫院皆是以標靶藥物Glivec當作第一線治療。且近幾年,第二代標靶藥物如Nilotinib及Dasatinib陸續開發出來,可以更有效控制疾病,因此,目前慢性骨髓性白血病的病人,只有在上述標靶藥物治療無效、出現嚴重無法忍受之副作用、或出現T315I突變(對標靶藥物會有抗藥性),才會考慮做異體造血幹細胞移植。

〈四〉慢性淋巴性白血病:
慢性淋巴性白血病唯一能夠治癒的方法,就是異體造血幹細胞移植,但因這種病絕大部分都發生在六、七十歲以上之老人家,已不適合再接受高風險的移植治療。且大部分之慢性淋巴性白血病惡化的速度很慢,因此也不急著立刻就需做移植來保命,因此;絕大部分的慢性淋巴性白血病的病人,初期可以用“觀察追蹤”,或簡單化療控制病情即可。只有年輕、病程惡化較快的病人,會考慮用異體移植做治療。

〈五〉惡性淋巴瘤:
惡性淋巴瘤分為何杰金氏症與非何杰金氏症淋巴瘤(其中;在台灣最常見的是瀰漫性大B細胞淋巴瘤與週邊T細胞淋巴瘤)。以目前的化學治療搭配針對B細胞CD20抗原發展出來的標靶藥物Rituximab,已可有效治療何杰金氏症及瀰漫性大B細胞淋巴瘤,因此;大部分的病人不需要第一線就考慮做移植。但若經過化學治療後淋巴瘤又復發,則一定要做自體移植,因為若只做化學治療,幾乎都會再復發。異體移植在淋巴瘤治療上的定位仍屬試驗階段,但若病人做完所有治療(包括自體移植)後仍再復發,少部分病人是可以考慮做異體移植,部分病人可以因此而痊癒。至於週邊T細胞淋巴瘤,化學治療效果相對比較差,有部分的醫院在化療後直接做自體移植的臨床試驗來降低未來淋巴瘤復發的機率,至於成效如何目前還沒有定論。同樣的道理,如果所有的治療都無法有效控制T細胞淋巴瘤,亦可嘗試異體移植;但總體而言,風險高且成功率仍不理想。

〈六〉多發性骨髓瘤:
多發性骨髓瘤唯一能治癒的方法也是做異體移植。但因大部分的病人都是老人家,大都無法承受異體移植的副作用。因此,目前的治療方式仍以傳統化療搭配“新藥”治療為主,所謂的“新藥”包括萬科(Velcade),塞得(Thalidomide),以及瑞復美(Lenalidomide),雖無法治癒病人,但已大幅改善存活時間。此外,自體移植在許多大型的臨床試驗也顯示可改善存活期間!然而近年來,由於新藥治療的成績太好,有人質疑自體移植是否真能進一步改善存活率,但目前歐美的趨勢是,如果病人身體狀況好,會先用萬科為主的新藥,做第一線治療,接著做自體移植,移植後再用塞得或瑞復美做「維持療法」,延後多發性骨髓瘤復發的時間。

〈七〉骨髓化生不良症候群:
骨髓化生不良症候群是一種造血幹細胞變異產生的疾病,雖然名稱不是癌症,但本質上是屬惡性腫瘤的一種,而異體移植是唯一能夠治癒本病的方法。但是,因為患有本病的病患多為高齡的老人,大多無法承受異體移植的副作用,且有些病人屬於「低危險群」,即使不做移植,只接受保守的輸血治療,或使用新開發的標靶藥物如Azacitidine,都可以有很好的存活期,不需要冒險去做移植。因此,異體移植一般只建議用在年紀輕、身體狀況良好、而且屬「高危險群」之病人。

〈八〉骨髓增生性疾病
骨髓增生性疾病常見的三種疾病:○1真性紅血球增生症○2原發性血小板增生症,以及○3骨髓纖維化。真性紅血球增生症與原發性血小板增生症用放血或藥物治療就可以有效控制,不必做移植。而骨髓纖維化,常合併嚴重的脾臟腫大,過去並無有效的藥物治療,而且病人的脾腫大常造成嚴重的不適,惡化成血癌的機率也高,因此少部分身體狀況還好的病人,可以嘗試做異體移植,有機會根除此一疾病。

後記:
由於醫學的發展日新月異,許多疾病的治療會隨著藥物的發展而跟著改變,基立克(Glivec)用來治療慢性骨髓性白血病就是最明顯的例子。未來,這種例子可能會更多,例如目前慢性骨髓性白血病的病人若出現T315I突變,都會建議病人做移植,但國外已開發出數個可以克服T315I突變的標靶藥物,如果試驗成功,將來這類病人或許就不需要移植,同樣的,急性骨髓性白血病合併FLT3-ITD突變時需做移植,但現在也已經有針對FLT3-ITD設計的標靶藥物。多發性骨髓瘤有Carfizomib、Pomalidomide等新藥,骨髓化生不良症候群有Azacitidine、Decitabine等新藥,骨髓纖維化有JAK2 inhibitor的標靶藥物。如果這些藥物證實效果很好,也許,造血幹細胞移植的必要性就會大幅降低!


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