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Bendamustine (普癌汰,Innomustine) - 淋巴增生疾病治療的新利器

台北榮民總醫院內科部血液腫瘤科 蕭樑材醫師

本文出自癌症新探65期

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隨著人口老化及飲食環境等因素的改變,國內惡性淋巴疾病的種類分佈已漸漸地”西化”,例如低惡性度(lower grade)或和緩性(indolent)非何杰金氏淋巴瘤(non-Hodgkin’s lymphoma)(如濾泡性淋巴瘤, follicular lymphoma)及慢性淋巴性白血病(chronic lymphocytic leukemia)個案數已有明顯上升趨勢,然而在治療上的仍有不盡如意之處,尤其是可用藥物的安全性及新藥物的可取得度上仍有進步的空間,新抗癌藥物普癌汰(Bendamustine)的出現,可說是這類病患治療上的新契機。

「普癌汰,Innomustine」的成分為Bendamustine,早在1963年代,Bendamustine就被東德人Ozegowski與Krebs合成出來,然而因東德仍在共產鐵幕中,此要直到柏林圍牆倒塌後,才開始被西方國家拿出來研究,沒想到一炮而紅,2006年後,許多大型第三期臨床試驗接連報導,Bendamustine的治療效果,可能比現今老早被研究徹底的化療單方或複方藥物要來好,使得Bendamustine在許多學會的指導用藥上(例如美國癌症診治準則[NCCN]),2008年美國食品藥物管理局(FDA)首先核准上市,其後歐盟與日本於2010年分別核准上市,台灣則於2011年9月以Innomustine的商品名稱核准上市,主要是用於治療慢性淋巴性白血病,及使用於後線和緩性非何杰金氏淋巴瘤。其他國家包括瑞士、新加坡、韓國等也於近年分別核准上市。因此以最近5年而言,Bendamustine無疑是抗腫瘤化療藥物中,最具話題性與前瞻性的藥品,一來是其療效被評估可能優於其他化療藥品,二來則是其「老藥新用」的傳奇色彩。

作用機轉
Bendamustine的特殊療效可能和它的化學結構有關,剛好同時擁有了傳統兩類用於治療慢性淋巴性白血病及和緩性非何杰金氏淋巴瘤,即嘌呤核苷類似物(purine nucleoside analogues)及烷化劑(alkylating agents)的結構。目前常用之化療藥物中福達樂(Fludarabine)即屬於嘌呤核苷類似物,而瘤克寧(Chlorambucil)及癌德星(Cyclophosphamide)則為烷化劑。2008年Leoni等人之研究比較Bendamustine與其他烷化劑之細胞毒殺作用機制,發現Bendamustine所引起的細胞毒殺機轉迥異於其他藥物,Bendamustine不僅可活化腫瘤抑制基因P53,並引發其下游之反應,最終達到細胞凋亡、DNA修復及細胞週期停止等效果,也可同時活化細胞週期檢查點(checkpoint),進而造成細胞分裂停止,達到抑制腫瘤生長之效果。因此,Bendamustine具備新作用機轉不同於其他化療藥物,同時也暗示了當病患已使用瘤克寧等化療藥物產生抗藥性時,仍可藉由Bendamustine達到抑制腫瘤生長之效果。

慢性淋巴性白血病
慢性淋巴性白血病雖偶見於中年人,多好發於老年人。傳統的治療上,會依病患年齡、體能、期別及各種染色體及基因異常來決定治療的強度。以2012年12月為參考,國內健保給付可取得的藥物僅福達樂(Fludarabine)為較新藥物,其餘為傳統口服及靜脈注射化療藥物。至於國內使用於非何杰金氏B細胞淋巴瘤藥物的抗CD20單株抗體,在西方國家雖已常用於此類病患,惟目前健保仍未給付,幸運的是,普癌汰的到來使得臨床治療上有了新的選擇。普癌汰在慢性淋巴性白血病的療效首先在02CLLIII臨床試驗得到證實,並因此獲得美國食品藥物管理局(FDA)核准上市。此試驗為一隨機分派、開放性、平行分組的第三期臨床試驗,自2002年11月至2006年11月在歐洲45 個治療中心,共納入319位小於(含)75 歲、Binet分期B期(3淋巴侵犯處包括肝臟和脾臟腫大)或C期(貧血和/或血小板低下,不管淋巴腫大幾處)、先前未曾接受治療的慢性淋巴性白血病病人,一組為普癌汰治療組(162人),一組為傳統藥物瘤克寧對照組(157人)。以每4週為1療程,最多6個療程。結果發現:在平均接受5個治療療程的普癌汰組和瘤克寧組病人,兩組各有54位(34%)和46位(31%)病人至少有一次治療劑量需要減量,主要原因是嗜中性白血球減少症(neutropenia)或血小板減少症(thrombocytopenia)。在35個月的試驗觀察期後,普癌汰組和瘤克寧組各有67.9%(110/162)和30.6%(48/157)的病患達到完全反應或部分反應,不論Binet B或Binet C分期的病患兩組差異均達統計上顯著意義,而其中達到完全反應的比例,普癌汰組和瘤克寧組各有30.9%(50/162)和1.9%(3/157)。以無惡化存活期(progression free survival)而言,普癌汰組和瘤克寧組分別為21.6個月和8.3個月,差異極顯著;治療反應持續的時間(median duration of response)兩組依次為21.8個月和8.0個月。普癌汰組和瘤克寧組在追蹤期各有31人和41人死亡,其中死因為是慢性淋巴性白血病本身的各有13人和21人,在文獻發表的2009年,兩組的整體存活期仍沒有統計上顯著差異。

而在安全性上,普癌汰組和瘤克寧組各有18人和5人因無法忍受的藥物毒性而退出治療,其中兩組各有9人和2人因皮膚和皮下組織的過敏反應退出治療,普癌汰組中有2人是發生第3 級的過敏反應。整體而言,普癌汰組和瘤克寧組發生不良反應比率依次為89%(143/161)和81%(122/151),最常見的不良反應,包括血液毒性和胃腸系統的不良反應。中性球低下(Neutropenia)發生率在兩組依次佔27%(44/161)和14%(21/151),其中第3或4級反應者各佔23%(37/161)和11%(16/151);在兩組總計783個和733個療程中,分別有3%(23療程)和0.3%(2療程)的病人需要注射白血球生長激素(Granulocyte colony-stimulating factors)。貧血(Anemia)在兩組依次佔22%和14%,其中第3或4級反應者各佔2.5%(4/161)和0%(0/151)。

在兩組所有療程中,普癌汰組中有0.5%需要注射紅血球生長激素(erythropoetin),和瘤克寧組為0.3%。血小板低下(Thrombocytopenia) 在兩組依次佔25%和21%。胃腸系統不良反應,包括噁心、嘔吐和腹瀉,普癌汰組和瘤克寧組各有36%(58/161)和4%(6/151)需要止吐劑。其中各有46人和2 人是預防性處置。發生第3或第4級嚴重感染症者,在普癌汰組和瘤克寧組各有8%和3%。

目前,合併普癌汰及其他藥物如抗CD20單株抗體在未曾接受治療的慢性淋巴性白血病病人的臨床試驗,初步也獲得不錯的療效。而對於已復發或對其他藥物無效的慢性淋巴性白血病病人,使用普癌汰或同時併用抗CD20單株抗體的整體反應率可達50-70%。

和緩性非何杰金氏淋巴瘤
和緩性非何杰金氏淋巴瘤,大多為B細胞免疫分型,約佔了所有淋巴瘤的40-50%,種類極多,其中濾泡型淋巴瘤為最常見的一種。這類淋巴瘤臨床上發病進展大多較慢,治療上也依據病患年齡、期別、體能、症狀與否來決定治療強度。對年齡較輕、晚期、體能尚可,且併有症狀的患者會採取較積極性的初次治療,或已復發後病人,採取治療強度甚至比照中惡性淋巴瘤,例如常見的瀰漫性大型B細胞淋巴瘤(diffuse large B cell lymphoma),而使用所謂R-CHOP處方,此處方包含了抗CD20單株抗體(Rituximab)、癌德星(Cyclophosphamide)、一種傳統「小紅莓」(Doxorubicin)、敏克瘤(Vincristine)及類固醇。有趣的是,將CHOP複方換成普癌汰單方,與抗CD20單株抗體併用於先前未曾接受治療、第三或第四期的和緩性非何杰金氏淋巴瘤患者,在已進行平均6次治療的500餘例病患,32個月的試驗觀察期後,普癌汰組(B-R)與傳統CHOP-R組的整體反應率均可達93%,完全反應的比例,B-R組和CHOP-R組有統計上差異,各有40.1%和30.8%。以無惡化存活期(progression free survival)而言,普癌汰組和瘤克寧組分別為54.8個月和34.8個月,差異極顯著。更重要的是,和CHOP-R組相比,B-R組的副作用相對較少,例如嚴重中性球低下(grade 3 and 4 Neutropenia)發生率在兩組依次佔10.7%(B-R)和46.7%,周邊神經病變(18/260 vs. 73/253)、禿髮(15% vs. 62%)及口腔炎(16/260 vs. 47/253)均有顯著減少。而對於復發或頑抗的和緩性淋巴瘤病患者,當普癌汰併用Rituximab組,和福達樂(Fludarabine) 併用Rituximab組相比,初步報告發現整體反應率分別為82%及49%,完全反應率則為39%及16%,均有顯著差異。在國內,先前單用普癌汰治療復發或頑抗的和緩性淋巴瘤病患的整體反應率也可達70%,目前此適應症已獲得衛生署許可,唯健保仍未給付。值得一提的是,一種較惡性的被套細胞淋巴瘤(mantle cell lymphoma),使用此藥物也有不錯的療效。

其他淋巴瘤療效
由於在和緩性非何杰金氏淋巴瘤患者,當與CHOP複方相比,普癌汰單一處方有較少的副作用,因此對於一些必須接受但又常無法忍受CHOP的高齡瀰漫性大型B細胞淋巴瘤(屬中惡性度)患者,目前已有使用普癌汰併用抗CD20單株抗體(Rituximab)的試驗,結果發現在安全度提升下仍保有足夠的療效。

結語
普癌汰在國內已於2011年9月取得許可證核准,主要是用於治療慢性淋巴性白血病,及後線和緩性非何杰金氏淋巴瘤,目前健保已付於前者。相對於目前各藥廠大量研發標靶藥物及單株抗體的抗淋巴癌藥物的時代中,普癌汰的出現似乎顯得獨樹一格,然而因它的療效、價格及安全度,在眾多藥物夾擊中,仍然快速嶄露頭角,可預期的將來,它必能擴大造福日益增加國內老年或和緩性淋巴增生惡性疾病的患者。

 


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