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白血球過低與長效型白血球生長激素Pegfilgrastim的臨床應用

台北榮民總醫院內科部血液腫瘤科 高志平醫師

本文出自癌症新探64期

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白血球的生產製造
人體的骨頭可以分成長骨及扁平骨。長骨如四肢的長骨頭,扁平骨如頭蓋骨,胸骨及圍繞骨盆腔的周圍的骨頭。在許多骨頭的中間中空地方含有造血構造就叫做骨髓,是人體生產各種血球的工廠。兒童時期在長骨及扁平骨都有紅骨髓,到成人時期長骨就失去造血功能,變成只含脂肪的黃骨髓,只有扁平骨還保有紅骨髓,能夠造血。血液中含有紅血球,白血球及血小板三種血球。正常血液可以看到的白血球主要是成熟的顆粒性白血球(也就是分葉球,因為細胞核分裂成兩三葉),淋巴球兩種,其他有少量的單核球,嗜伊紅性球等。顆粒性白血球可以立即攻擊入侵的細菌,淋巴球細胞則擔任持續性的較長期的免疫力,所以骨髓停產血球,血液中的顆粒性白血球會逐漸下降,身體就容易感染到細菌造成發燒。

化學治療過後的白血球降低
一般化學治療藥物在毒殺細胞時並沒有選擇性,只要是增生分裂較頻繁的細胞都會受傷害,在殺死癌細胞同時也會傷害骨髓的造血細胞。但是在很多時候,化學治療的強度必須達到一定的程度以上才能控制癌症,白血球過低也成了必須經歷的風險。因此,如何讓白血球不要降太低,或者降低後持續的時間不要太長,就成了我們努力降低化學治療副作用的一個重要目標。

正常的骨髓在生產白血球時,是從造血母細胞,一路往下進行細胞分裂增生,從不成熟的白血球前驅細胞,再到成熟的分葉顆粒性白血球。化學治療通常會傷害正在分裂的白血球前驅細胞,讓他們停止生產,不能再補充成熟的白血球;但是已經不分裂的較成熟的白血球,則通常較不受影響,會繼續成熟,再釋放到周邊的血液中,但是因為上游沒有繼續補充細胞過來,後繼無力,白血球就逐漸降低。這就好像戰場上打仗折損部隊士兵,要靠後方持續補充新兵,如果新兵訓練中心及補給線被轟炸中斷 (好像化學治療),戰場上士兵就逐漸減少,一直要等到重新開始訓練士兵,恢復補給線,戰場上的士兵數目才會逐漸回升。所以化學治療過後,白血球是逐漸降低,而不是立刻降低,化學治療結束,白血球也要等一段時間,讓血球從新生產,成熟,白血球數目才會恢復。

白血球過低與細菌感染

白血球過低是化學治療中最危險的副作用,當白血球太低時,對感染的抵抗力會變弱,容易得到感染。不過我們也不必因為白血球輕微降低,就過度擔心焦慮。急性感染的風險高低跟顆粒性白血球的下降程度有關連性。一般而言,顆粒性白血球的總量 (ANC, absolute granulocyte count也就是白血球的總數乘上顆粒性白血球的百分比得到的數字) 在 1800/立方毫米(ul) 以上就算正常,如果ANC 總量稍低通常不至於有什麼風險,如果低於1000/立方毫米, 感染的風險就開始增加,如果低於 500/立方毫米 以下則感染風險會明顯增高,所以一般定義顆粒性白血球過低,通常是指低於 500/立方毫米,而如果低於200/立方毫米 則屬於嚴重的過低,感染通常很難避免。感染發燒以後就只好靠抗生素來殺死細菌,控制感染。但是要完全控制感染,穩定病情,往往還是要靠白血球數上升恢復時才有辦法。

白血球過低會導致身體所有部位都可能被微生物入侵,包括口腔、皮膚、肺、泌尿道、腸胃道及生殖系統。所以這些入侵的細菌往往本來就在身體裡面,只是因為有足夠的顆粒性白血球防止它們入侵。所以我們防止感染的主要方法是避免白血球過低,如果持續白血球過低時,細菌感染通常很難避免。

白血球生長激素(G-CSF)及其作用
血球在骨髓中增生成熟後再進入血液中,各種血球在骨髓中生長成熟時需要各種不同的生長激素來幫忙,例如紅血球的生長成熟需要由腎臟製造出來的紅血球生長激素(EPO),所以腎功能不好時會貧血,尿毒症病人要施打 EPO。類似的情況,白血球的生長就需要白血球生長激素 (G-CSF) 的幫忙。我們身體裡面本來就有G-CSF,在化學治療後,我們注射的是高劑量的基因工程製造的G-CSF。有了G-CSF 可以讓白血球過低的期間縮短3-5天,降低感染的風險。

使用 G-CSF 時機與適應症
並不是所有的化學治療過後都需要給予 G-CSF,一般說來,評估病人發生白血球過低得到感染的機會超過 20%,或者病人身體狀況較差,年紀超過65歲,或是有合併症身體狀況較差的患者,應該在化學治療過後,給予預防性的 G-CSF。因為 G-CSF使用後只是加速白血球的生產製造,骨髓中白血球的增生成熟仍然需要時間,所以並不是打了 G-CSF,嚴重過低的白血球就可以馬上升高,因此如果等白血球過低時才來打G-CSF通常已來不及,沒多大幫忙,所以需要白血球未降低前給予預防性注射。使用白血球生長激素一般是在化學治療過後24小時以後再開始施打,如果在化學治療之前使用,會導致正常白血球的前驅細胞受到刺激,反而更容易受到化學治療的傷害。

長效型的白血球生長激素
白血球生長激素的半衰期約為3.5 小時,藥品迅速從血中清除,需要每日注射,較不方便。聚乙二醇(PEG)是一種無毒易溶於水的分子,其他分子如果跟他結合,水溶性增加,腎臟清除率變慢,分佈體積 (volume of distribution) 改變,血中半衰期延長,就會在血液中穩定停留較久時間。抗原性與致免疫性也可能降低。長效型的白血球生長激素就是把 G-CSF 與PEG 結合,結合了PEG這個物質的G-CSF 被身體代謝處理掉的速度減慢,變成長效型製劑。皮下注射打一針以後,血中濃度在 2-8小時達到高峰,其後半衰期可以長達 15-80小時,效用可以持續約2週左右。所以使用長效型的Pegfilgrastim (Neulasta) 必須考量到的一個問題是,藥物的作用時間很長,在使用過後超過14天,對於骨髓的刺激作用才會過去,此時才能開始給予化學治療。也就是說如果在14天內病人需再接受化學治療,就不適合使用。 一般建議使用的成人藥量是 6 毫克 (mg) 一次化療療程只需要皮下注射一次。台灣的健保局在民國101年6月1日已核准適用者使用。使用條件限非骨髓性癌症合併有骨髓侵犯之患者,在骨髓抑制性抗癌藥物治療後,且曾經發生白血球少於 1000/ul ,或中性白血球 (ANC) 少於 500/ul 者使用。長效型的白血球生長激素的副作用與短效的G-CSF 相同,注射過後會有肌肉、骨骼疼痛,頭痛,輕度發燒,噁心感等副作用,通常不會太嚴重。使用於體重45公斤以下非成人與孕婦的安全性則尚未確立。

一些不正確觀念的釐清

化學治療過後白血球降低常連帶無法避免的感染風險,並不是留在醫院內就比較安全,事實上醫院內的細菌通常毒性較強。白血球過低時採取一些保護隔離措施,例如吃煮熟的食物,戴口罩、限制訪客、接觸病患前後需以消毒液洗手、保持室內環境清潔等可能略有幫助。但並不是醫護人員或是病人及家屬努力就可以避免發生感染,所以發生了感染也不必自責或是怪家人未盡到防護之責。得到感染後發燒,並不是說趕快退燒就好,事實發燒本身是身體在跟細菌奮鬥,重要的是要迅速就醫,儘快使用抗生素幫助身體殺死細菌,並尋找身體受感染的部位及細菌種類,對症下藥。使用白血球生長激素可以減少感染風險,但是無法完全避免。有些流言說要讓身體感染發燒,病才會好,白血球生長激素有毒,不可以施打,倒是無稽之談了。

結語
強力化學藥物治療過後常有白血球過低及感染的風險。白血球生長激素的發現與臨床使用,可以有效縮短白血球過低的期間3-5天,略為減少感染的風險,但是也僅止於如此,並不能完全不讓白血球下降,也無法完全避免感染。白血球生長激素需要在化療過後才開始使用,並持續每天注射一段期間,長效型製劑在每個化療療程過後只需要注射一次,對於就醫不便而有高風險白血球降低的患者是個好消息。


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