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抗計畫性死亡-1抗體 (Anti-PD1) 及抗PD-L1抗體的發展現況

台北榮民總醫院內科部輸血醫學科 邱宗傑主任

本文出自癌症新探63期

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計畫性死亡-1 (programmed death-1) 簡稱PD-1,是活化T細胞表現的共同刺激者,在免疫系統中扮演負向調控角色 (negative regulation) ,會抑制T 細胞的活化及增生。PD-1有二種已知的配體 (ligands) –PD-L1 (B7-H1) 和PD-L2 (B7-DC) 。PD-L1會表現在一些非淋巴組織的血管內皮系統的一些抗原表現細胞 (APCs) ,如樹狀突細胞 (DCs) ,巨噬細胞 (macrophages) 和B細胞上。人類肝臟內的竇狀內皮細胞 (LSECs) 會持續表現有關抗原表現的細胞表面因子,如PD-L1,透過PD-1/PD-L1系統可以抑制肝臟中的活化性T細胞的增生和分裂,因此誘導有效T細胞的增生,而達到清除病毒感染的效果,因此可被使用在一些慢性病毒性肝炎的治療上。PD-L1可在許多腫瘤細胞、基質細胞以及一些免疫細胞上表現,若將PD-1及PD-L1的結合阻斷,將會有強化免疫反應和具有抗腫瘤的效果。

有關抗PD-1抗體是一種可阻斷PD-1訊息路徑的全人類抗體,第一個抗PD-1抗體由美國必治妥公司所研發,稱作BMS-936558又叫做MDX-1106,在2012年由Topalian等在新英格蘭雜誌所發表的臨床試驗及在同年的美國臨床腫瘤學會發表的臨床第一期試驗報告,包含了122例非小細胞性肺癌,34例腎細胞癌,104例轉移性黑色素瘤的試驗對象,研究發現在先前已接受過治療的非小細胞性肺癌、轉移性黑色素瘤和腎細胞癌病人具有18-28%的臨床療效,若依疾病區分其治療反應率,在76例非小細胞性肺癌病人的反應率為18%,94例轉移性黑色素瘤為28%,33例腎細胞癌為27%,且65%有效者的臨床反應皆能維持一年以上,病人臨床反應率與其腫瘤內的PD-L1的表現有相關性 (36%比0%) 。治療後發生的相關副作用方面,在接受過治療的病人約為11%,常見者包括倦怠、皮膚疹、下痢、食慾不振以及噁心等。至於會發生第3-4級副作用的有14%,而藥物相關副作用方面則包括肺炎、白斑症、大腸炎、肝炎、腦下垂體炎、以及甲狀腺炎等免疫相關副作用。對於治療後副作用的處理方面,若屬於肝或胃腸系統方面的副作用可暫時停用藥物並用類固醇治療;對於內分泌異常方面,則可給予內分泌的補充治療。病人發生藥物相關肺炎的比率,在296例病人中有9例,第3-4級肺炎有3例約佔1%,在全部的治療病人中有3例發生藥物相關性的死亡。由於療效顯著,因此必治妥公司規劃在2012年下半年開始進行在非小細胞性肺癌及腎細胞癌的登錄性臨床試驗,以及2013年的轉移性黑色素瘤的登錄性試驗。

另外BMS-936559是一種具有高度結合性的全人類PD-L1專一性的IgG4 (S228P) 單株抗體,可抑制PD-L1與PD-1和CD80的結合,也是由美國必治妥公司所研發,Brahmer等在2012年6月的新英格蘭雜誌發表了一篇多中心,以anti PD-L1抗體0.3-10mg/kg,每2週靜脈注射一次,每6週為一療程,共計16療程的臨床試驗結果,在207例包含75例非小細胞性肺癌、55例黑色素瘤、18例大腸直腸癌、17例腎細胞癌、17例卵巢癌、14例胰臟癌、7例胃癌以及4例乳癌的試驗病人中,結果發現9%病人發生第3或4級的治療相關副作用,而治療效應方面,52例黑色素瘤病人中有9例,7例腎細胞癌病人中有2例,49例非小細胞性肺癌病人中有5例,17例卵巢癌病人中有1例有顯著的治療後臨床效應,16例追蹤至少1年以上時間的病人,有8例其療效可持續1年以上。

由2012年連續令人振奮的抗PD-1抗體及抗PD-L1抗體在一些晚期非小細胞性肺癌、轉移性黑色素瘤、以及腎細胞癌等病人的免疫治療使用結果看來,對於抗PD-1抗體及抗PD-L1抗體在晚期癌症病人的治療使用上,將會令人有深刻的期待。寄望在將來的第二、三期的臨床試驗研究後,會有更令人振奮的結果出現,以解決目前一些晚期非小細胞性肺癌、轉移性黑色素瘤、以及腎細胞癌病人治療上所面臨的瓶頸。


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