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警訊!談口腔癌的癌前病變

國立陽明大學牙醫系 涂曦丰助理教授/張國威教授

本文出自癌症新探63期

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口腔癌
口腔癌 (oral cancer) 與口咽癌(oropharynx cancer)、下咽癌(hypopharynx cancer)以及喉癌(larynx cancer)都是發生在頭頸區域之癌症,統稱為頭頸癌。根據世界衛生組織2008年統計,頭頸癌發生率排行男性十大癌症第六名。在台灣,口腔癌從民國80年起首次進入國人十大癌症死因排行中,同時也是台灣發生率和死亡率成長最快的癌症,五年內分別增加了30%及25%。口腔癌常於青壯年時期發生,而男性發生率是女生9倍之多。近年來,罹患此疾病之年齡層有逐年下降的趨勢,平均罹患年齡比其它癌症約年輕10歲以上,為國人健康重大課題,和國人嚼檳榔的習慣很有關係。檳榔已於2003年由國際癌症研究總署公告為第一類口腔癌致癌物。另外抽菸、喝酒及感染人類乳突病毒等因子也和口腔癌生成有關。國內研究學者指出,若同時合併有吸菸、喝酒及嚼檳榔三種致癌習慣,會使口腔癌風險增加100倍以上。台灣約有兩百萬口腔癌高危險群,多為男性。檳榔中含有生物鹼、多酚類化合物、黃樟素等成份會傷害細胞基因,長期嚼檳榔的人,常又為吸菸喝酒的族群,此等高危險群,容易啟始口腔黏膜上皮區域癌化 (field cancerization)程序,而罹患口腔白斑、紅斑、疣狀增生、黏膜下纖維化等癌前病變,這些病變常會進一步惡化為口腔癌,民眾對癌前病變較為陌生,因此為文介紹。

口腔癌前病變
多樣化的臨床外觀及使口腔癌前病變的歸類相對困難,根據世界衛生組織於1978年所定義的分類方式,口腔癌前病變可分為兩大類,其一為病灶類(lesion),另一為狀態類(condition)。病灶類包含白斑(leukoplakia)、紅斑(erythroplakia)以及抽菸者容易罹患的腭部病變,口腔癌可能從這些外表異常的病灶中發展出來。狀態類的定義則為口腔黏膜產生廣泛之變化,而此狀態與口腔癌風險增加相關,其中包含口腔黏膜下纖維化(oral submucous fibrosis)、光化性角化症及扁平苔癬等。然而,此分類系統並無法完全涵括口腔癌前病變的多樣性,在臨床判斷上仍有許多灰色地帶。舉例來說,與檳榔相關的常見之口腔疣狀病變(verrucous lesion),就無法完全以此分類系統呈現。因此,現階段的命名傾向以「潛在惡性疾病(potentially malignant disorder; PMD) 」來形容口腔癌前病變,代表這些口腔表徵與口腔癌化的關聯,綜觀言之國人PMD惡性轉變率大約為3%。

白斑
與檳榔相關的PMD中,最常見的是口腔白斑。在台灣,沒有嚼檳榔的人得口腔白斑的機率約為0.1%,然而在有嚼檳榔的人中得白斑的機率會增加至6-7%,甚至有研究顯示會高達11.1%。一般來說,白斑患者每年的惡性轉變率約為1-2%,換算之白斑惡化為癌症的時間約需22.4年,但若仍具有抽菸以及嚼檳榔習慣的人,得白斑只需7.2年就可能轉變為口腔癌。臨床上白斑的分類可由外觀區分為均質性與非均質性白斑,均質性白斑看起來比較平坦、厚度較薄且具整體均勻的白色外觀;然而非均質性白斑常具有不平整表面,可以是結節狀、顆粒狀或是疣狀的不規則外型。非均質性白斑比均質性白斑更容易發生惡性轉變,因此通常會建議這類患者採取積極性治療。白斑的組織病理變化常可見到包含上皮增生(hyperplasia)、角化過度(hyperkeratosis)、角化不良(parakeratosis)、棘層增厚(acanthosis)以及上皮異生(epithelial dysplasia)的病理變化,其中因為上皮異生的病灶其惡性轉變率較高(4.8%-26.8%),代表較嚴重的細胞變異,所以常建議進行更積極性治療與追蹤。除了病理組織上的變化影響預後,染色體上的變化特別是3p、9p以及17p上的缺失與白斑惡性轉變相關,同時具有3p14以及9p21缺失的病灶甚至有高達45%機會惡化為癌症。新近研究亦指出,DNA拷貝數的改變與白斑惡性轉變相關,組織細胞中觀察到非整數倍染色體者(aneuploidy)有較差的預後,故合併病理與分子診斷可以提供臨床更精準的預測。Laminin γ2是重要的細胞間質蛋白,對細胞貼附及爬行很重要,口腔癌組織和上皮異生都有大量的laminin γ2表現,研究顯示,阻斷細胞中EGFR訊息傳導途徑可以降低laminin γ2的表現,這或許可以提供治療上新的方向。

紅斑
相較於白斑突起的外觀,紅斑大多以平坦甚至些微凹陷的形式存在。紅斑的顏色來自於下面豐富的血管結構以及萎縮變薄的上皮。在嚼檳榔的人中,大約有1.5-2%會產生紅白斑(erytholeukoplakia),此病變外觀為非均質白斑夾雜紅斑。紅白斑歸類為白斑或是紅斑仍有許多爭論,不過紅白斑及紅斑皆比白斑的惡性度高是不爭的事實。根據不同種族的統計資料,紅斑的盛行率大約0.02%至0.83%,和白斑相比,紅斑病灶範圍雖然直徑大都小於1.5公分,然而病理組織檢查發現,紅斑的病灶皆有上皮變異,甚至有高達一半的紅斑在診斷當時已經進行至口腔癌階段,因此估計紅斑的惡性轉變率約為14%至50%。紅斑是否由白斑變化而來仍不確定,然而研究顯示,非整數倍染色體的存在也與紅斑的惡性轉變能力相關。此外,因在將近一半的紅斑病變中具有p53的突變,也或許能解釋其較高的惡性轉變能力。

疣狀增生
疣狀增生常見於頰黏膜及舌頭,是與檳榔密切相關的PMD。疣狀增生外觀為白色或是粉紅色突起,組織像特徵除包含白斑之組織學變化外,更具變寬變圓的上皮網釘。臨床上可以區分為斑塊型(plaque)或為腫塊型(mass),前者外觀與疣狀白斑(verruciform leukoplakia)類似,後者外觀偏粉紅色且常具明顯外突。研究發現,這兩種型態疣狀增生惡性轉變能力不同,通常腫塊狀疣狀增生有較大的惡性轉變機率(17%)。第七號染色體的缺失常與疣狀增生惡性轉變能力相關。疣狀癌(verrucous carcinoma)與疣狀增生之鑑別常有困難。

口腔黏膜下纖維化
口腔黏膜下纖維化也是檳榔所造成的特殊PMD,在印度、南亞及東南亞國家極為盛行,口腔粘膜外觀呈現蒼白且失去彈性,其影響範圍常由頰黏膜延伸至軟腭區,或是向前延伸到嘴唇黏膜,纖維化部位不只影響到黏膜下層,也會影響其下肌肉層,造成口腔失去彈性而張口困難。口腔黏膜下纖維化可以視為一種膠原蛋白代謝異常疾病,與結疤過程類似,口腔黏膜下過量沉積的膠原蛋白與TGF-β訊息途徑不正常活化相關。根據一份追蹤17年的文獻指出,口腔黏膜下纖維化之惡性轉變率在印度約為7.6%,國內的研究數據則顯示,口腔黏膜下纖維化有2%的惡性轉變率。此等差異性係因種族差異或求診時機不同,仍待釐清。

口腔PMD的治療
早期診斷、早期治療」是對付癌症最有效的方法。相較於其他深層器官,口腔疾病較易在臨床上發現,故早期發現PMD,對阻斷口腔癌尤其有效。對於口腔PMD而言,病理切片診斷能提供治療上的依據。病灶中若有上皮異生存在,完整移除病灶是必要的,利用傳統外科手術、以及雷射切除是目前常使用的治療方式。然而,研究亦指出,即便採取積極性的治療,仍然會有將近20%的復發率,甚至有10%至15%的病灶會繼續惡化而產生口腔癌。這種現象可能與病患未戒除危險因子相關,更根本的原因應是口腔黏膜區域性癌化過程仍持續進行。即便有諸多之後續問題,PMD為口腔癌之警訊,早期治療仍可裨益大部分高危險病患,然對於PMD惡性轉變機制的釐清以及發展化學預防策略來阻斷高危險病患PMD之進行,做更根本防治,應是持續努力研究的方向。


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