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抗癌新藥-Pertuzumab

國立陽明大學醫學系教授兼附設醫院 王緯書醫療副院長

本文出自癌症新探62期

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百分之二十至二十五的乳癌病患其腫瘤組織會過量表現HER2。研究發現,無論荷爾蒙接受器陽性與否,或者小於1公分的早期乳癌,HER2陽性的乳癌病患預後均較差,需給予較積極的治療。HER2陽性的轉移性乳癌病患接受化學治療時,若能合併使用一種對抗HER2的單株抗體trastuzumab(Herceptin),可有效提升治療反應率、疾病到惡化的時間、以及病患的總存活期。此外,於可以完全切除腫瘤的患者,若能於手術後使用為期一年的Herceptin,搭配輔助性化學治療,更可有效提升病患的無病存活期及總存活期。由於Herceptin在乳癌治療方面的顯著療效,促使科學界積極探索是否有其他比Herceptin更為有效的,抗HER2的單株抗體藥物。

於過度表現 HER2的轉移性乳癌病患,單獨使用Herceptin的反應率並不高(約20%至30%,視病人先前接受過的治療而定),中位數反應期為9個月。由此可見,多數過度表現 HER2的乳癌本來就具有對Herceptin的抗藥性。進一步研究發現,與單獨使用Herceptin相比,Herceptin併用紫杉醇類藥物時,反應率明顯增加。在未曾接受過治療的病人,單僅使用Herceptin治療時,到惡化前時間的中位數為4.9個月,但在併用Herceptin與化學治療時,到惡化前時間可延長到7.4個月。由此可知,對Herceptin治療一開始有效的病人,會在一年內發生抗藥性。要解決Herceptin的抗藥性的問題,需要對於HER2與Herceptin在分子生物層面有深入的了解。

造成乳癌細胞對Herceptin產生抗藥性的機轉有許多種,其中一種是Herceptin未能認出其標的HER2。例如:黏蛋白4(MUC4)的過度表現,會阻礙Herceptin與HER2細胞外受體的結合,因而影響該藥與HER2之間的交互作用。研究顯示,以siRNA降低細胞MUC4的表現,可以恢復該細胞對Herceptin的敏感性。此外,增加來自HER2其他家族成員的訊號傳導,例如EGFR(HER1)、HER3,或HER4的生長因子配體(EGF、betacellulin、heregulin),分別可以將Herceptin所導致的生長抑制效果降低57%、84%、以及90%。Herceptin係與HER2的第四區域結合,但HER2的第二區域仍會在配體活化之下,與HER家族成員結合起作用;例如Herceptin並不會阻斷heregulin所活化的HER3/HER2交互作用。來自其他受體訊號傳導的增加,例如IGF-1R的過度表現,也會降低Herceptin所造成的生長抑制作用。HER2下游訊號傳導作用子的改變,例如:PTEN不足、Akt活性增加、P27kip1的向下調節等,均與Herceptin抗藥性的產生有關。研究亦發現,若增加循環中的HER2細胞外配子,造成Herceptin與HER2的結合發生競爭時,亦會增加其抗藥性。

Pertuzumab(Ominitarg,2C4)是一種基因重組製成,擬人化的HER2單株抗體,但它結合於HER2接受器的二聚體化結構(dimerization domain),可以避免接受器二聚體化,並可阻斷其他HER家族中的受體所造成的訊號傳導。Pertuzumab可藉由阻斷HER2與EGFR(HER1)以及HER3之間的二聚體化,因而抑制來自HER2/HER3與HER2/EGFR二聚體的信號傳導,此機轉與Herceptin不同。有趣的是,pertuzumab可以阻斷對Herceptin有抗藥性之細胞中的HER2與IGF-1R之間的交互作用。與Herceptin相似的是,pertuzumab亦可引起抗體依賴性-免疫細胞介入性之細胞毒殺效果。由於作用機轉的不同,理論上,pertuzumab對於對Herceptin有抗藥性的細胞應該會有效果;但臨床試驗報告顯示,HER2陽性的轉移性乳癌病患於Herceptin治療無效時,單獨投與pertuzumab效果有限,若能同時使用Herceptin與pertuzumab,於部分病患又能恢復其療效。

在HER2陽性的轉移性乳癌如果已使用Herceptin加上化學藥物治療,仍無法控制病情時,是否可改變為其他的標靶治療藥物?於一篇2012年發表在臨床腫瘤學雜誌(J Clin Oncol 2012;30:1594-600)的研究,共有29位HER2陽性的乳癌病患於先前的Herceptin治療但疾病惡化時,接受pertuzumab治療。結果顯示,單獨使用pertuzumab對這類病患效果不佳,其治療反應率僅3.4%,臨床有益率(clinical benefit rate;CBR)則為10.3%。但是若能於pertuzumab治療時合併使用Herceptin,能將治療反應率有效提升到17.6%,臨床有益率則提升到41.2%。無惡化存活期亦明顯獲得改善,於單獨使用pertuzumab時為7.1週,於合併治療時則為17.4週。結論是,HER2陽性的乳癌病患於Herceptin治療無效時,接受pertuzumab合併Herceptin,其療效會比單獨使用pertuzumab來得好。

在第一線治療方面,pertuzumab合併Herceptin及化學治療亦有其角色。一篇2012年發表在新英格蘭醫學雜誌(New Engl J Med 2012;366:109-19)的研究,共有808位未曾接受過治療的HER2陽性、轉移性乳癌病患進入研究,她們被隨機分派到兩種治療方式;第一組為安慰劑加上Herceptin及docetaxel化學治療(對照組),第二組則使用pertuzumab 合併Herceptin加docetaxel(pertuzumab組)。結果顯示,對照組的中位數無惡化存活期為12.4個月,而pertuzumab組則為18.5個月,明顯優於對照組(P<0.001)。期中分析也顯示在總存活期方面,pertuzumab組明顯比對照組來得長(P=0.005)。在接受Herceptin治療時,特別要注意的是心臟毒性,因此在給藥前、後都應做心臟功能檢查,若左心室收縮功能小於50%就需要停藥;此外,若Herceptin與含有anthracycline的化療併用時,則心臟功能異常之副作用會增加,且較易導致發生心臟衰竭。在本研究中,兩組病患的左心室收縮分率在治療期間均類似,顯示在Herceptin治療時加入pertuzumab,並不會額外增加心臟毒性。

在可以接受手術切除的局部嚴重性乳癌病患的術前減積治療方面,pertuzumab合併Herceptin及化學治療也有其角色。於一篇2012年發表在刺絡針-腫瘤學雜誌(Lancet Oncol 2012;13:25-32)的研究,這是一個多中心、開放標籤、第二相臨床研究,共有417位未曾接受過治療的HER2陽性、局部嚴重性乳癌病患被隨機分派到四種手術前治療方式:第一組共107位病患接受Herceptin加docetaxel;第二組共107位病患接受pertuzumab加Herceptin加docetaxel;第三組共107位病患接受pertuzumab加Herceptin(不含化療藥物),第四組共96位病患接受pertuzumab加docetaxel治療。結果顯示,第二組(接受pertuzumab加Herceptin加docetaxel三種藥物)於治療後,有最高的比例(45.8%)達到病理學上的完全緩解;而Herceptin加docetaxel組病理學上的完全緩解率為29%;pertuzumab加docetaxel組為24.0%;pertuzumab加Herceptin組最低,為16.8%。嚴重不良反應的發生率於第一、第二、及第四組(含有化療藥物docetaxel者)極為相似,顯示加上pertuzumab並不會增加額外的副作用。

結論是,這類病患在手術前接受pertuzumab加Herceptin加docetaxel三種藥物治療時,能達到最高的病理學上的完全緩解率。由於早期、HER2陽性乳癌,已有數個大型研究證明病患在化學治療中或後給予Herceptin一至二年,相較於只給予輔助性化學治療者,能減少乳癌復發率近50%,死亡率約降低33%。是否這樣「三合一」的治療方式(pertuzumab加Herceptin加docetaxel),也可以用於術後的輔助性治療,以增加病患的治癒率與存活期,值得進一步研究加以探討。

另一種可以同時抑制第一型(HER1/EGFR)及第二型因子接受器(HER2)之酪胺酸激酶活性,阻斷接受器之磷酸化反應,進而阻斷癌化訊息傳遞,達到滅癌效果的藥物為Lapatinib(Tykerb)。該藥為口服之小分子酪胺酸激酶抑制劑(TKI),可以同時抑制兩種接受器,故亦稱之雙重抑制劑。2007年美國食品衛生管理局已通過用於轉移性HER2陽性乳癌。即使在接受過小紅莓,紫杉醇及Herceptin後,與截瘤達合併使用,仍可以延長到惡化的時間(6.2個月比4.3個月)。但另一類小分子的HER1抑制劑,包括gefitinib(Iressa)以及erlotinib(Tarceva),在轉移性乳癌的效果則有限。因此,HER1抑制劑在乳癌治療的初期研究不盡理想,仍待未來進一步研究。

整體而言,標靶治療藥物的發展,可有效提升乳癌治療的療效,但也伴隨著高昂的費用。要如何利用生物標記,來選擇合適的病人接受標靶治療,以達到最好的療效並避免不必要的副作用,是值得繼續努力的方向。


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