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談芳香環酶抑制劑造成的骨骼肌肉症狀

本文出自癌症新探62期

台中榮民總醫院輸血醫學科 林增熙主任

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前言
芳香環酶抑制劑【Aromatase Inhibitors,AIs】一般是指一種口服的荷爾蒙療法藥物,用於治療雌激素受體陽性且停經婦女之晚期乳癌或雌激素受體陽性且停經的早期乳癌病人的輔助性治療。對於不適合接受過 Tamoxifen【泰莫西芬】的病患或是泰莫西芬已經無效時,亦可抑制乳癌細胞的生長。而泰莫西芬是阻斷雌激素與癌細胞結合,進而阻止癌症的生長,泰莫西芬並無法阻止人體製造雌激素,其長期使用之療效仍不明且有血栓與子宮內膜癌風險疑慮,因此近年來,臨床上傾向以芳香環酶抑制劑取代泰莫西芬或與其搭配前後使用,芳香環酶抑制劑漸成為乳癌荷爾蒙治療領域的主流。然而新的治療是否帶來新問題?特別是骨質疏鬆及關節肌肉疼痛症狀等副作用,影響病人服藥的順從性、生活品質與骨折併發症,值得關注。

芳香環酶抑制劑作用機轉
在停經前,女性荷爾蒙雌激素的分泌主要是由卵巢器官調控,除了卵巢製造雌激素外,停經後婦女由於卵巢機能退化,雌激素來源主要源自周邊組織細胞,例如在乳房器官則會利用一種名為芳香環酶的蛋白質將雄性素轉換成雌激素,而雌激素會增強乳癌細胞的生長,因此臨床上使用芳香環酶抑制劑來抑制人體細胞製造雌激素,依賴雌激素生長的乳癌細胞在失去雌激素後將停止生長而死亡,所以芳香環酶抑制劑可以用來治療乳癌,且有助於降低體內雌激素的量達95%,但是先決條件是卵巢已停止製造雌激素,例如停經後或兩側卵巢已切除。

新一代芳香環酶抑制劑種類
芳香環酶是一個緊接於細胞膜的酵素,是細胞色素p450超級家族的一個成員,其抑制劑:芳香環酶抑制劑分為兩類,一種是固醇類芳香環酶抑制劑,分子結構似睪固酮,與芳香環酶形成不可逆的共價結合;另一種是非固醇類芳香環酶抑制劑,結構與睪固酮大不相同,與芳香環酶結合也是可逆性的,不會降低芳香環酶的活性。目前衛生署已核准三種不同成份的新一代芳香環酶抑制劑,包括letrozole (如復乳納)、anastrozole (如安美達錠)以及exemestane(如諾曼癌素)。前二著是屬於非固醇類芳香環酶抑制劑,後者是屬於固醇類芳香環酶抑制劑。

芳香環酶抑制劑造成的骨骼肌肉症狀
大部分人使用芳香環酶抑制劑只有輕微的副作用,相較於化學治療,芳香環酶抑制劑一般耐受性較佳。較常見的副作用是熱潮紅、盜汗、感覺疲累、胃部不適或飢餓,有些患者服藥過程中出現關節處或是骨頭痠痛,在肌肉骨骼系統方面的副作用中最值得注意的是,使用芳香環酶抑制劑確實會增加骨質疏鬆及骨折的機會。肌肉骨骼系統方面的副作用,如關節疼痛或僵硬是相當常見的,有將近一半的病人曾經有這方面的困擾,約有四分之三的病患在治療三個月內發生,和其停經期長短成反比,造成約有一到二成的病人因此而停止服藥。但是長期使用芳香環酶抑制劑輔助性治療造成骨質流失的證據不足。雖然推測上述副作用可能是身體內雌激素濃度的降低,詳細的機制仍不太清楚。可能的風險因素,如先前接受荷爾蒙療法或化學治療、荷爾蒙受體陽性、肥胖、和先前存在的肌肉骨骼疾病,比如,退化性關節疾病等。相較於泰莫西芬具有保護骨骼之效果,芳香環酶抑制劑因降低身體雌激素的量,服用芳香環酶抑制劑反而易導致骨質流失甚而提高骨折發生風險。在一個集合七個臨床試驗比較AIs與泰莫西芬治療下發生骨折風險的一項統合分析結果發現,長時間使用或單獨使用芳香環酶抑制劑,發生骨折的相對風險是泰莫西芬的1.47倍。

如何處理芳香環酶抑制劑造成的骨骼肌肉症狀

停經後的婦女,約有兩成會發生骨質疏鬆症,骨質疏鬆症容易發生骨折,而骨折最常發生在脊椎、髖骨、手腕三個地方,一旦發生骨折,就會產生一連串如骨牌效應的影響,諸如:疼痛、行動不便、肌肉萎縮、需人照護,進而與社會疏離。除了症狀治療疼痛之外,在治療芳香環酶抑制劑造成的骨質疏鬆前先評估骨質密度。骨質密度測量是診斷骨質疏鬆最重要的依據,停經後的婦女以T-Score值來診斷,T-Score值是以30歲健康的婦女為基準,測量出個人的標準差(SD),負數表示骨質密度減少,數值下降1個標準差,發生骨折的風險就相對的增加約兩倍。世界衛生組織的診斷標準正常人最低下限分數T-score值為-1;-1至 -2.5顯示有骨質流失現象;分數≦-2.5表示有骨質疏鬆症。在開始服用芳香環酶抑制劑時,應同時評估其他增加骨質疏鬆之風險因素,如年齡、個人體質、家族遺傳史、骨折病史、生活習慣如缺乏運動、抽菸酗酒、鈣質攝取不夠、長期使用類固醇藥物等。並非所有使用芳香環酶抑制劑的病患,都要接受藥物治療,首先降低風險因素,預防骨質疏鬆,如多運動、適量攝取鈣1200 mg及維他命D 800IU、避免暴飲暴食、不抽煙、多運動等。骨質密度T-score分數≦-2.5或有骨折病史時應開始藥物治療,骨質密度T-score分數-1至 -2.5且合併其他骨折風險者或是年齡大於75歲以上病人亦可考慮開始藥物治療,至於未達上述條件者應每二年評估一次骨質密度,檢定是否達到治療標準。依據ABCSG-12公佈雙磷酸鹽的使用,可改善接受荷爾蒙治療的乳癌之無病存活期,也有趨勢可降低骨骼轉移發生的機率,並改善整體存活期的效果。目前建議第一線使用雙磷酸鹽藥物(福善美,卓骨祂等)‏,至於選擇口服或每半年靜脈注射雙磷酸鹽藥物,可依病人意願、藥物效益比依副作用而定。若因卓骨祂無效或耐受性不佳時,可換成二線藥物單株抗體標靶治療Denosumab。Denosumab是針對抑制RANK配體 (RANK ligand) 的人類單株抗體,而RANK配體原本會抑制保骨素(osteoprotegerin),造成骨質流失更加嚴重;因此Denosumab是透過對RANK配體的抑制,減少人體骨質流失。目前健保有條件開放給付,針對骨密T-score值小於-2.5而且引發脊椎或髖關節骨折,或者骨密T-score值介於-1.0與-2.5之間,而且引發上述二處骨折者,才有給付,如同雙磷酸鹽類藥物(如福善美)、荷爾蒙藥物或是副甲狀
腺素類似物,均被限制在嚴重型骨質疏鬆病患,方可使用,當然要小心,不是所有骨折的病人都會先有骨質疏鬆,骨質密度T-score分數正常也不表示不會骨折。雖然給付條件嚴格,Denosumab因不經由肝、腎代謝,可提供肝、腎不好的病患另一治療選擇。

結語
芳香環酶抑制劑已漸成為停經後乳癌荷爾蒙治療領域的主流,臨床上引起骨質疏鬆及關節肌肉疼痛症狀等副作用,造成病人生活上困擾與骨折併發症,因為屬於長期用藥,臨床醫護人員更要有警覺心早期發現,評估發病風險並依病情的輕重緩急,及時處理,至少每2年做一次骨質密度檢測,維持骨骼的健康,預防重於治療。除了教育病人補充適量的鈣及維生素D、多運動、戒菸、少飲酒外,並適時介入藥物治療使整體癌症治療計劃與結果更加完備。


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