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乳癌細胞基因分析的新進展與臨床應用

本文出自癌症新探62期

三軍總醫院外科部 一般外科 廖國秀醫師

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隨著基因醫學的進步與分子生物科技的蓬勃發展,細胞之基因分析對於癌症預後的判斷扮演了相當重要的角色,可以把癌症患者根據分子基因的特性分成不同的疾病亞型及惡性程度,甚至預測疾病進展速度以及預後。最近幾年來隨著基因微陣列分析(microarray)技術的運用,相較於過去乳癌手術切除後進行細胞染色以分辨患者的預後,只能侷限於某些蛋白質或細胞受體的表現,全基因體基因晶片可以全面檢視二十三對染色體的基因劑量以進行乳癌患者預後的分析。舉例來說,有一半的患者其乳癌細胞基因體相對穩定,只有少於5%的基因劑量變化,這一類患者的臨床預後就會較佳;有一些患者的腫瘤會同時具有第一號染色體長臂的基因劑量增加和第十六號染色體的長臂劑量減少的情況,這些患者通常也有較好的治療反應。此外針對乳癌HER2基因的標靶治療,也必須根據 HER2 基因的表現量,然而過去的蛋白質定量方法或原位螢光雜交法有時仍無法確切分析出 HER2 基因的劑量,運用基因晶片則可以清楚地訂出基因劑量以及同樣位於第十七號染色體上的基因是否也具有相同的變化。因此未來的趨勢將是基因晶片應用於乳癌或者其他癌症,作為疾病分期、治療效果預測或疾病預後的指標。

2000年,Perou和Sorlie等對65例乳癌標本和17株乳癌細胞株進行了含有8012個人類基因的cDNA微陣列分析,發現同一乳癌的基因表型相對穩定,而不同乳癌之間基因表達則存在著較大差別;化療前後及腫瘤原發灶和轉移灶之間的基因表達則無明顯差異。基於此現象,Perou和Sorlie等提出了乳癌的分子分型,各型分別具有不同的特徵且預後不同,乳癌的這種分子分型有利於判斷其生物學特性和預後,有利於指導其臨床診斷及治療,並且被越來越多的研究所證實,成為目前乳癌分子分型的基礎和潮流。臨床上利用基因微陣列分析的方式來將乳癌細胞分成基底細胞型(basal-like)、管腔細胞A型(luminal A)、 管腔細胞B型(luminal B) 、人類上皮細胞生長因子接受器第2型過度表現型(Her2+) 和 Normal like五種預後因子。這五種預後因子分別能造成不同乳癌預後意義和不同程度的治療結果。基因微陣列分析除了上述的使用進展外,目前的另一個主要用途是將乳癌病患作基因表現的分類;現在已知病患的乳癌細胞基因表現可大分為四類,第一類稱為luminal A型,預後最好;第二類為luminal B型,預後較管腔細胞A型差;第三類為Her2+過度表現型;而第四類則稱為basal-like 型。目前的臨床研究則著力於根據這四類病患基因的表現,找出最適合的治療模式,包括最合適的化學治療處方。不同分子亞型乳腺癌具有不同的臨床特徵。一般而言, 管腔細胞型患者平均年齡較大(≥ 35歲),腫瘤較小,增殖率與浸潤性低且雌激素受體(ER)和孕激素受體(PR)高表達,確診時臨床分期較早,對內分泌治療敏感,luminal A的癌細胞可能有著最好的預後意義和治療結果,因此該型患者預後較好。 Her2過表達型與basal-like型原發瘤較大,增殖率高且ER和PR低表達,淋巴結轉移者多,病理分期較晚,這類的癌細胞可能很容易復發及遠處轉移,有較多的預後不良因素。basal-like型乳癌年輕患者所佔比例較高,有乳癌家族史者較多,而年輕乳癌患者預後較差。

雖然採用基因微陣列分析技術對乳癌進行基因表達譜分析是鑑定各種分子亞型最準確的工具,但該技術對標本的要求太高,且費用昂貴,實際操作困難,較難在臨床廣泛應用;兼之乳癌各分子亞型均有蛋白質標誌物如雌激素受體(ER),孕激素受體(PR),表皮生長因子受體2(HER2),細胞角蛋白5/6(CK5/6),表皮生長因子受體(EGFR)等的明顯差異,所以大多數臨床上應用免疫組織化學技術替代基因微陣列分析技術在蛋白質水平上對乳癌進行分子亞型,同樣分為上述4型。雖然乳癌的異質性使得免疫組織化學技術的分子亞型和基因微陣列分析技術的結果不完全一致,但前者也基本反映了各分子亞型的臨床特徵,敏感性為76%,而特異性達100%。研究學者認為可以根據免疫組織化學檢測的ER、PR、HER2和Ki67的結果來分型,分為(1) Luminal A型為 ER/PR:+, Her2:-, Ki67≦14%; (2)Luminal B型為 ER/PR:+, Her2:+,或 ER/PR:+, Ki67>14%, Her2:-; (3)Her2 overexpression型為ER/PR:-, HER2:+; (4)Basal like型為ER/PR/HER2:-。

最新的《2011年St.Gallen乳癌治療準則》將乳癌大致分為以上四種亞型,不同亞型的乳癌其生物學特徵、臨床預後和治療策略各不相同,因此,可以說乳癌的治療已經進入新分子分型指導下的治療模式,我們對乳癌的診治需要更新理念,掌握新技術,應用新策略。“不同亞型的治療策略”,體現新分子分型指導下的個體化治療,在新的治療模式中,制定乳癌輔助治療首先要考慮分子分型,然後再考慮復發風險。乳癌輔助化療適應症包括以下幾個條件:高Ki67指數、三陰性乳癌、激素受體陰性、HER2陽性,以及組織學分級為3級。因此在臨床治療策略上:(1)Luminal A型:因為在賀爾蒙治療的基礎上加用化療獲益較少,目前沒有公認有效的化療方案,所以仍以賀爾蒙治療為主;賀爾蒙治療在EBCTCG( Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group)的分析顯示乳癌術後輔助泰莫西芬(tamoxifen)治療可以降低復發風險和死亡風險,第3代芳香環酶抑製劑(Aromatase Inhibitors, AI)的出現使乳癌賀爾蒙治療從泰莫西芬的時代走向芳香環酶抑製劑時代,芳香環酶抑製劑已經成為停經後乳癌的標準輔助治療。(2) Luminal B型目前以化療為主;(3)三陰性乳癌患者可考慮劑量密集性化療,治療處方中應包含小紅莓類和紫杉醇類藥物,不推薦使用鉑類藥物和抗血管生成藥物;(4) HER2陽性則是建議化療加上標靶治療。

乳癌標靶治療是指針對乳癌有關的癌基因及其相關表達產物進行治療,通過阻斷腫瘤細胞或相關細胞的信號轉導,來控制細胞基因表達的改變,從而抑制或殺死腫瘤細胞,人類乳癌細胞基因分析的新發展給分子腫瘤學帶來了巨大的影響,在乳癌的分子標靶治療上取得了令人矚目的進展,成為今後乳癌藥物研究的主要方向。目前分子標靶治療的主要進展在以下幾個領域:1.抗HER-2治療;2.新的標靶藥物和多靶點藥物;3.針對血管內皮生長因子(VEGF)標靶治療; 4.針對PARP的標靶治療;5.EGFR單株抗體;6.EGFR酪氨酸激酶抑製劑;7.蛋白激酶C抑制劑;8.選擇性環氧化酶2抑制劑;9.bcl-2抑制劑;10.兩個標靶藥物的聯合應用。基因芯片、蛋白質組學等技術的發展和應用,大大推動了乳癌個體化治療的臨床研究進展,DNA微陣列(如Oncotype DX等)研究的結果表明,基因表達譜(GEP)能夠預測對乳癌新輔助化療的療效。還有一些新方法,如DNA分析、RNA分析、蛋白質分析和微小RNA分析等等,化療敏感性和耐藥分析一直是科學家們不斷努力的方向,有ATP發光法、EDRA分析法、MTT法、ChemoFX法等等。此外轉譯學研究(translation research)針對芳香環酶結構及對雌激素受體(ER)功能基因組學的深入研究,將開發出更有活性及更具標靶性的賀爾蒙藥物,可能可以克服賀爾蒙治療的耐藥性。PI3K/PTEN訊息路徑的研究,也有助於開發出更多的標靶藥物。癌幹細胞被認為對化療和放射治療不敏感,往往成為腫瘤復發的根源,癌幹細胞的特異性訊息路徑抑制劑,如NOTCH訊息路徑抑制劑、Wnt/β-caternin訊息路徑抑制劑等等,也正在第I期臨床試驗或動物試驗階段。雖然這些分子生物學技術的進展仍大都處於前期臨床研究階段。但我們相信不久的將來,乳癌的治療將會成為所有癌症治療的一個典範,運用基因分析與臨床預後因子的分析判斷,引導醫師及病患對於治療方式的選擇作最正確的判斷。


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