台灣癌症防治網

文章分類

快速搜尋

抗癌新藥olaparib

本文出自癌症新探61期

陽明大學醫學系教授兼附設醫院醫療副院長 王緯書醫師

1

癌症的形成,與某些基因的突變,有極強的關聯性。乳癌患者所生的女兒,罹患乳癌的機率大幅升高,而基因突變所導致家族遺傳性乳癌,佔所有乳癌的一部份(約10%)。BRCA-1是ㄧ種抑癌基因,其功能與p53類似,可以調控細胞週期,並負責斷裂DNA的修補。15-20%有乳癌家族病史的婦女,與60-80%有乳癌及卵巢癌兩種家族病史的婦女,可以發現有BRCA-1基因的突變。帶有BRCA1突變基因被診斷出乳癌的年齡僅40歲左右,提早了十年,而其罹患卵巢癌的風險也高達兩成至四成。帶有突變的BRCA2基因的婦女得到乳癌風險也高達六成至八成,罹患卵巢癌的風險也有將近兩成左右。此外,BRCA2基因的突變還與大腸直腸癌、前列腺癌、膽道癌、胃癌以及惡性黑色素瘤等癌症有關。

BRCA1或BRCA2基因的突變皆為自體顯性遺傳,在家族性乳癌/卵巢癌症候群中,一旦 BRCA1或BRCA2基因產生突變,其家族子代中所有成員皆有 50%之機會帶有此突變基因。研究發現,帶有BRCA1基因突變的乳癌患者,有一些特性,包括好發於年輕女性、惡性度較高、缺少動情素接受器(estrogen receptor)等,暗示遺傳性乳癌可能有較差的預後。但根據以色列國家腫瘤資料庫(Israel National Cancer Registry)的登記資料顯示,該國婦女的乳癌特定死亡率(breast cancer-specific rates of death),並不因BRCA1或BRCA2基因突變與否而有所差別。由於 BRCA1 及 BRCA2 之基因突變大多不是大段基因的缺失,而是少數幾個或單一核苷酸的突變所引起的,而且不同家族中的突變點並不相同,目前已發現超過八百種以上不同之突變點。因此針對此類基因突變檢測,DNA定序是最重要的方法。

卵巢癌是婦科癌症致死的主要原因之ㄧ。BRCA1/BRCA2基因突變所導致的卵巢癌,多為卵巢癌分類中較為常見的高惡性度、漿膜性卵巢癌。在所有的上皮性卵巢癌中,大約15%會出現BRCA1/BRCA2基因的突變所導致的DNA修復不良現象。此外,大約50%高惡性度、漿膜性卵巢癌會出現DNA修復不良的現象,係導因於BRCA1/BRCA2基因的突變,或基因旁(epigenetic)調控所造成之BRCA1基因失去轉錄活性。根據微陣列分析研究顯示,漿膜性上皮卵巢癌若有BRCA1/BRCA2基因缺損者,對白金類化學治療藥物以及poly(adenosine diphosphate [ADP]-ribose) polymerase(PARP)抑制劑治療會特別有反應。

經由氮鹼基外切修復途徑(base-excision-repair pathway),PARP在單股DNA缺損之修復方面扮演著極為重要的角色。研究發現,若在BRCA1/BRCA2基因有缺陷的腫瘤組織內將PARP的功能加以抑制,將導致無法被修復的雙股DNA缺損,因而導致癌細胞死亡。Olaparib(AZD2281)是一種口服PARP抑制劑,可有效促使BRCA1/BRCA2基因有缺陷的癌細胞產生凋亡。於早期(phase1/2)臨床研究發現,單獨使用olaparib可有效治療BRCA1/BRCA2基因有突變的卵巢癌病患,其治療反應率為41%;而對BRCA1/BRCA2基因沒有突變的卵巢癌病患而言,其治療反應率則降為24%。

大約80%新診斷的卵巢癌對白金類化學治療藥物有明顯反應;然而,大多數病患在一段時間後仍會復發,且二線治療藥物的療效多相當短暫,因此於第一線化學治療達到療效之後的維持性治療,有其重要性,並可延長疾病控制的有效期。美國臨床癌症學會2011年會報導,對於白金類藥物敏感的復發性漿液性卵巢癌患者來說,使用olaparib作為維持療法,可以使得疾病控制的時間從4.8個月延長到8.4個月,是維持性療法很好的選擇。

該研究於2012年四月發表在著名的新英格蘭醫學雜誌(New England Journal of Medicine),比較olaparib與安慰劑,當作經化學藥物治療達緩解的卵巢癌的維持性療法。該研究為一隨機分派、雙盲、有安慰劑當對照組的第二相臨床試驗,評估olaparib於經白金類化學藥物治療達緩解的卵巢癌的維持性療法是否有效。一共有265位復發性、高惡性度、漿膜性卵巢癌病人,她們在經過二次以上的白金類藥物化療,且對治療有部份或完全的反應。其中136人被隨機分配至口服olaparib(400 mg)組,另外129人則被分配到安慰劑組。結果發現,就無惡化的存活期(progression-free survival)而言,olaparib明顯優於安慰劑組(中位數8.4個月比4.8個月;P<0.001),疾病惡化或死亡的危險比(hazard ratio)則為0.35。顯示使用olaparib可以延緩疾病惡化,有臨床意義。但就總存活期(overall survival)而言,於某次已有38%病患死亡的期中分析(interim analysis)的資料顯示,olaparib與安慰劑組並沒有明顯差別,危險比為0.94。Olaparib常見副作用包括噁心、疲倦、嘔吐與貧血等,唯大部分都是較為輕微的第一或第二級毒性。

卵巢癌的第一線化學治療是合併白金類藥物與太平洋紫杉醇,療效高達80%以上,但是一旦復發,二線藥物的治療效果就比較差。洛杉磯南加州大學的Garcia醫師提出一個報告,他利用標靶治療藥物,就是血管新生抑制劑bevacizumab,加上低劑量的cyclophosphamide,以節拍式的治療方式,對於這類病患的治療相當有效,而且副作用相當低。微脂體包覆的小紅莓(pegylated liposomal doxorubicin)為先前接受白金類化學藥物治療後無效、或復發的卵巢癌病患的首選藥物。在一個第三相隨機分配臨床研究中,共收案239位復發性卵巢癌病患,比較微脂體包覆的小紅莓與topotecan於二線治療的療效。結果發現,微脂體包覆的小紅莓的治療反應率為20%,其中位數無惡化存活期則為16週,是該類病患治療很好的選擇。但在BRCA1/BRCA2基因突變性卵巢癌病患中,使用的微脂體包覆小紅莓的療效並不十分清楚;此外,olaparib是否比微脂體包覆的小紅莓更有效,於這類病患亦不明瞭。

於2012年二月發表在著名的臨床腫瘤學雜誌(Journal of Clinical Oncology)的一篇文章,比較olaparib與微脂體包覆的小紅莓,用來治療復發性BRCA1/BRCA2基因突變性卵巢癌的療效。該研究為一多中心、隨機分派、第二相臨床試驗,研究對象為先前接受白金類化學藥物治療,但在12個月內復發的BRCA1/BRCA2基因突變性卵巢癌病患。一共有97位病患進入該研究,她們被隨機分派至每日服用olaparib 400 mg組(共32位)、每日服用olaparib 800 mg組(共32位)、或靜脈注射微脂體包覆的小紅莓組(共33位)。結果發現,就無惡化的存活期(progression-free survival)而言,三組並沒有明顯差異(中位數分別為6.5個月、8.8個月、以及7.1個月),接受olaparib治療組的病患疾病惡化或死亡的危險比(hazard ratio)為0.88,亦無明顯差異(P=0.66)。就治療反應率(overall response rate)而言,三組亦沒有明顯差別(分別為25%、31%、以及18%),未達統計學上有意義的差異性。顯示使用olaparib於先前接受白金類化學藥物治療後復發的BRCA1/BRCA2基因突變性卵巢癌病患,其療效與微脂體包覆的小紅莓相當。

結論是,PARP抑制劑olaparib在BRCA1/BRCA2基因突變性卵巢癌有明顯療效,可當作經白金類化學藥物治療達緩解後的卵巢癌病患的維持性療法。在二線治療方面,olaparib的療效與微脂體包覆的小紅莓相當,為該類病患治療時的選擇之ㄧ。藉由癌症分子生物學的研究,以及各類標靶藥物的研發,醫師以及病患已經有更多、更有效的藥物可以選擇了。


在Facebook分享  馬上按讚加入我們的粉絲團!



贊助捐款 勸募公告 財務報表 醫療相關

回頂部