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新癌症理論

本文出自癌症新探61期

胡萬炯 台大醫學士 約翰霍普金斯大學公衛博士 目前在中研院基因體中心做博士後研究


編者按:癌症形成的原因有多種假說機制,包括傳統的多重基因突變理論、新的癌症幹細胞理論等。每種理論均有豐富的科學研究證據支持,這也可能意味著每種癌症的成因未必相同。本期由中研院的學者提出一個新的理論機制,內容頗為有趣,也有科學證據支持,值得與讀者分享。隨著癌症成因相關的不斷研究,未來的抗癌治療及防癌方針,應是充滿希望。

癌症是現代之流行病,是生物學的難解之謎,是現代醫學的一大挫敗。雖然目前在基因醫學上有長足的進步,但一切以基因來解釋,並不能完全說明癌症的生物現象,現在基因突變論,用抑癌基因被抑制(消減)及致癌基因被過度活化只能解釋約15-20%的癌症。美國的佛吉斯坦教授提出APC DNA修補基因→RAS致癌基因→P53抑癌基因的模式解釋大腸癌,其檢視極多的臨床樣本,理論架構完整,但仍無法解釋所有的大腸癌現象。而且以一個基因突變率:百萬分之一來計算,P53是在最末期癌症時才發生突變。若癌症涉及二個基因突變(包括:致癌共因,抑癌基因,修補基因,血管生成基因,轉移基因等等),其機率非常之小。敞人苦苦思索,參照論文及各醫學書籍,想提出一個新模式來解釋癌症,希望前輩師長同學能予以不吝指正。

癌症分為兩種,固態腫瘤(Solid Tumor)如(大腸癌、肝癌、肺癌、乳癌)以及血液腫瘤(Hematologic Tumor)如(淋巴癌、白血症)。血液腫瘤目前藥物有很大進步,但固態腫瘤目前的治療預後仍不佳。這篇「報告」即討論固態腫瘤,以大腸癌提出一個新致癌模式。癌細胞都有染色體不穩定之現象,正常的細胞染色體有完整的雙股DNA基因。固態腫瘤與血液腫瘤的分別,在血液腫瘤常有染色體移位現象(Chromosome translocation),固態腫瘤與血則有單套形(Aneuploidty)。正常的細胞染色體有完整的雙股DNA基因,所謂的單套形(Aneuploidty)是指染色體雙股中,常有單股DNA的大段缺失,這導因於染色體在有絲分裂時,沒有均勻分配到兩個子細胞,造成「有失」「有得」之現象。 這種現象最重要的原因是「中心體」(Centrosome)的增生,因為中心體的增生(變大成斷裂),使得已複製的染色體在有絲分裂時,被不均勻的拉向三處成四處,而使染色體分裂的不均勻,有人認為中心體受到基因完全調控,但實驗抑制基因其合成下,中心體仍可複製分裂,並可連續分裂數代才止。另外,在「自然細胞生物學」雜誌指出,中心體的複製其實由中心體自己的內在調控。有人發現某些基因可影響中心體複製,但實驗發現,不同癌病變似有不同套的中心體控制基因被改變,中心體與基因間確有協同作用,但其中牽涉的基因數太多。根據一項數學模式預測癌發生之理論,癌細胞的單套性發生在基因突變之前較為可能,因為若染色體變成了單套性,則染色體之單股就缺乏利用另外互補的一股來做修補的能力,於是易被外界影響而產生突變或異常甲基化(甲基或去甲基化)。另外,證據顯示中心體在細胞的運動扮演控制的角色。

所謂的中心體(Centrosome)-微小管(Microtubule)-肌動蛋白(Actin)的細胞骨架系統,控制細胞固態在培養皿上,另外,肌動蛋白與微小管在細胞的遷移運動扮演重要角色,細胞藉著肌動蛋白滑動與微小管動態變化而運動,細胞運動時,由中心體分佈兩極誘使染色體向兩邊分裂。目前的基因理論並無法完美說明癌細胞的兩大特性一接觸抑制喪失,即細胞在培養皿中移動時若擠到另一細胞,並不會停止生長,而會爬上去繼續分裂成長,個人認為中心體應扮演關鍵角色,所謂的「固態腫瘤」,乃指本因不會動的上皮細胞等,再獲得移動之態力,我們應認為這應與中心體增加活性有關。所以,癌細胞的發生乃由兩項變化變生,中心體增活及染色體不穩定致基因變化。許多證據均顯示在抑癌基因P53突變之前,就有中心體的變化;甚至在許多原位癌就可偵測到中心體在基因突變之前之增加或變大,所以,個人假說中心體變化可能在癌發生前扮演角色。顯微鏡觀察癌細胞,也常發現細胞分裂中,有多中心體伴隨Spindles之多形性(三極或四極),證據也指出,染色體的單套性發生之機率也比抑癌蛋白P53等突變之機率為大,使得中心體變化在基因變化前之機率為大。雖然有論文提出P53之基因剃除鼠(該鼠有易產生多發腫瘤之情形)中,中心體之增加現象。但是,該基因剃除鼠之纖維母細胞中,只有10%-30%細胞有中心體異常,中心體之增加不能完全由P53解釋。且根據佛吉斯坦教授檢視極多臨床樣本,P53是在最末期癌症時才發生突變,其時序性可幫助我們了解較正確之理論。

在化學致癌理論中,把致癌物分成了激發物(initiator)及促進物(promoter),研究發現激發物必在促進物之前,這些物質大都有親電子性,對基因子蛋白質均有攻擊力,所以早期研究員有些困惑。若大膽假設激發物產生中心體變化而促進物產生基因突變,則可較完美的解釋此現象。石棉的致癌即為一例,石棉不導致基因突變,但其會干擾中心體-微小管系統,故是肺癌及肺間皮瘤之強力致癌物。另外,某些激發物兼促進物,可能是一次直接影響中心體及基因,放射線即為一例,研究顯示放射線不但能使基因突變也能使中心體增生,所以放射線為強致癌物質。

在此模式中,另一個重要角色是單核球(Monocyte),單核球是體內免疫細胞之一,其具有融合成巨細胞(Giant cell)之能力,原可能是為了吞噬較大抗原。但是,單核球有可能錯誤的與其他細胞融合,而導致癌症之發生與轉移。若以大腸為例,當大腸內有過多的脂肪酸產生,則可能產生過多的白三烯素(LTX)或前列腺素(PGE2),此二物質均為強力之驅化物質,使得單核球向大腸移動,單核球在某些狀態下(可能是某些油脂促進細胞融合)可能會與大腸上皮細胞融合,如此就產生了一個染色四套體及多餘之中心粒,研究發現,在四套體(tetraploidy)情況下,哺孔類細胞並無檢查點(check-point)意味細胞可繼續分裂而不會凋亡,其子細胞即可能帶有多餘之中心體以及與單核球交換之基因,當單核球本來要被指派往大腦、肝及肺成為巨噬細胞時,卻在途中不小心與大腸上皮細胞融合,產生了前癌細胞(假設)。為何癌症喜歡轉移到腦、肝、肺,乃因這些器官內分佈體內巨噬細胞之三大族群-微膠細胞(Microglia),古伯佛細胞(Kupffer cell),以及肺泡巨噬細胞,這些Monocyte應有Homing receptor以到達目的地,所以癌症常轉移至某些器官,是癌細胞不得不如此。

其他器官沒有單核球(巨噬細胞)浸潤嗎?其實也有,如心臟的單核球多位於心包膜,故轉移至心的單核球,會先轉移至心包膜,再轉移至心臟實質,此亦幫助證明此一假說,腹腔及肋膜腔轉移亦可由此理論說明。但是癌細胞最常轉移之處乃為淋巴與骨骼,癌轉移之淋巴仍因其帶有免疫細胞之Homing receptor或Chemokine receptor(返回驅化受體),在自然雜誌已有證明,為何到骨頭去?乃因骨頭釋出遊離鈣,來吸引癌細胞前往(假設)鈣是細胞主要動能之一,在白三稀素、前列腺素(PGE2)之協同作用下可使細胞移動,此為體內吞噬細胞(如單核球)等能移動的一個原因。在大腸癌的研究發現,給予阿司匹靈能預防三成的大腸癌發生,而飲食含的油脂越高(包括飽和及不飽和脂肪酸),越易產生癌症,乃因為阿司匹靈可抑制前列腺素、白三稀素發生。另外,許多癌症會分泌一種副甲狀腺相關激素(PTHrp),此激素類似副甲狀腺素,可使得骨頭放出游離鈣,常使癌病患在高血鈣狀態,更因此使得癌細胞發生轉移,造成骨溶化病變(Osteolytic change)。Harrison內科學提過鈣拮抗劑與鈣離子通道阻斷劑確可增強化療藥效。不過用鈣、前列腺素等來刺激癌細胞移動乃為假設,而癌細胞轉移至骨頭之另一可能是癌細胞與前蝕骨細胞(Osteoclast precursor)融合,則需再進一步在實驗室證明。

個模式顯示,單核球與大腸上皮細胞之錯誤融合,即可能產生癌症,而單核球有一特性,喜歡找同類融合,所以融合一次之後,使得下次再融合之機率就更加了。這個單核球假說亦可說明為何有癌細胞有早期微轉移現象(Micrometastasis)。以前有位丹麥科學家費比格,用寄生蟲來誘導小鼠癌症發生而得諾貝爾獎,但後人則少能重覆其實驗,若其發現為真,則可能是慢性發炎使單核球與小鼠大腸細胞產生錯誤融合。

知道機制之後,我們就可想出可能的預防與治療之對策。如開發新藥對抗中心體-微小管-肌動蛋白,用磷、抑鈣素予鈣離子通道阻斷劑抑鈣,用阿司匹靈類NSAID來抑制單核球及癌移動,以及用Homing receptor的抗體來預防腦、肝、肺及骨轉移。癌病患可能可採略低血鈣來控制病情,目前致癌物篩檢只強調看基因突變性(AmesTest),應速發明其他檢測找到誘使異常甲基化、中心體變化及細胞融合之致癌物測試,另在癌症的免疫治療中,應該強化淋巴球之功效而避免單核球及巨噬細胞聚集。總結敝人之固態腫瘤模式如下:
中心體增生(誘因/成因:石綿、輻射、不正常細胞融合、致癌物等)

→染色體不穩定性發生→基因突變或異常甲基化→癌症產生。

而單核球巨噬細胞與上皮細胞的不正常融合現象,在致癌過程的任何時間均可能發生。


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