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轉移性大腸癌的化療新進展

本文出自癌症新探61期

成大醫院血液腫瘤科 林鵬展醫師

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近年來,轉移性大腸癌的治療方式,一直持續進步中,我們知道有很多的方式可以增加病人的整體存活率,使用多種化學藥物治療和個人化的標靶治療,對於病人的整體存率,有著極大的幫忙,可以提升病人平均存活的時間到達2年左右,然而標靶治療藥物也帶來很多的副作用,我們必須考慮病人的急性和慢性副作用來選擇個人化的化學治療、治療的策略為緩和性治療或治癒性治療,以及如何兼顧提升病人整體存活率和生活品質功能,以下分別說明轉移性大腸癌的進展:

一、轉移性大腸癌化學藥物治療的歷史
於1980年代開始使用5-Fluorouracil(5-FU),其主要的抗癌作用機轉,是阻止癌細胞DNA的合成製造。同時給予leucovorin(葉酸衍生物),可以增加5-FU的效果。於2000年以後陸續有新的藥物如Irinotecan、Oxaliplatin、Capecitabine等藥物。Irinotecan為喜樹鹼的半合成水溶性衍生物,主要的作用機轉是DNA topoisomeraseⅠ的抑制劑,在肝臟會代謝為有活性的代謝物(SN-38),Oxaliplatin主要的作用機轉是在 DNA鏈內或鏈間形成錯合物,阻止癌細胞DNA的合成製造,併用 Oxaliplatin與5-FU於有肝轉移的大腸癌病人,有約五成的反應率,可能使病人的轉移的病灶縮小。Capecitabine,是5-FU的一種前驅藥物,需經過酵素作用可以轉成有效之5-FU。2005年Journal of Clinical Oncology,Grothery等人報告,轉移性大腸癌的病人如果能夠接受3種以上的化療藥物(Irinotecan、Oxaliplatin、5FU) 比起只能夠接受二種或一種化學治療藥物,其存活率有明顯的增加。

2005年以後的標靶藥物如Cetuximab(爾必得舒)、Bevacizumab(癌思停)、Panitumumab等藥物上市,使轉移性大腸癌的治療更多元化。

二、轉移性大腸癌的治療策略改變:緩和性治療或治癒性治療
2000年來轉移性大腸癌的治療策略也從緩和性化學治療到輔助性化學治療(手術後)到新輔助性(引導性)化學治療(手術前)的演變。對於可以手術切除轉移性病灶的病人,治療流程如圖一:

目前,多科整合治療模式蔚為風潮,對於轉移性大腸癌的病患,能接受手術切除和輔助性化學治療則5年存活率可以達到40%~58%,可以手術切除的轉移性大腸癌病人,先接受同步大腸癌和肝、肺轉移摘除,手術切除後,美國癌症治療準則(NCCN Guideline)建議的輔助性化學治療,如同第三期的治療一樣,如使用Oxaliplatin 和5-FU的輔助性化學治療,至於無法手術切除的轉移性大腸癌病人,使用新輔助性(引導性)化學治療,使用Irinotecan、Oxaliplatin、Capecitabine 合併標靶藥物Cetuximab (爾必得舒) (KRAS基因型為野生型)、Bevacizumab (癌思停)等藥物,約2-3個月之標靶藥物治療之後,如果可以接受手術則手術及接受術後輔助性化療治療。

Nordlinger等人於2008年LANCET發表了一篇關於大腸癌肝轉移手術前後接受化學治療的文章,使用化學治療3年內可以提升無疾病存活率多8.1%,然而這樣的結果並不令人滿意,美國「國家乳癌與大腸癌輔助性治療計劃」(NSABP)目前正在進行有關於術後和術前接受化學治療合併標靶治療的臨床試驗。

第一線使用化學標靶藥物(Irinotecan、Oxaliplatin、Cetuximab 、Bevacizumab 等藥物)的反應率約為50%左右,而無疾病存活率約為9-11個月,整體存活率的為20-28個月。於2011年ASCO(美國腫瘤學會年會)的研究中顯示,第一線合併Irinotecan化學治療和Cetuximab (爾必得舒)(KRAS野生性基因型),可以提升反應率、整體存活率和無疾病存活率,第一線合併Oxaliplatin化學治療和Cetuximab對於反應率則有明顯提升,但對於整體存活率和無疾病存活率並無明顯的幫助。第二線的化學治療由合併化學標靶治療仍然有顯著效果,反應率為20%左右,無疾病存活率為5-8個月,整體存活率為10-12個月。第三線的治療則以Irinotecan 合併Cetuximab為主。

三、個人化第一線的化學藥物治療
對於無法手術切除、緩和性化學治療的病人,必須考慮病人的副作用和生活品質,第一線化學治療會根據病人的體能狀態、年齡是否有合併症,先前是否有使用過輔助性化學治療,身體肝及腎功能如何,是否有高血壓和出血的危險,是否有其他的生物標記可以提供化學治療藥物等為選擇參考。

對於體能狀態較不好的病人(依據美國東岸癌症臨床研究合作組織 (Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status),ECOG≧2以上)使用合併化學治療,會有較大的毒性,但對於治療效果而言,兩者效果差不多。對於有症狀的病人傾向給予合併的化學治療,來改善身體狀況。先前有使用輔助性化學治療(如Oxaliplatin 和5-FU),如果超過一年後才復發,可以給予相同藥物,如果在一年之內則必需換藥。身體器官功能是重要的考量之一,因為Irinotecan 由肝臟代謝,因此肝功能不好的病人尤其是黃疸指數(T-Bil) > 2時,使用必須小心。對於腎功能不好的病人,使用Oxaliplatin則必須小心,對於肌酐酸廓清率Ccr 為30-50 ml/min的病人則需減量給予,Ccr 小於30 ml/min則小心不要給予。有其它身體病變如有糖尿病引起的神經病變使用Oxaliplatin要小心。KRAS野生型基因可以給予Cetuximab,而有高血壓和出血傾向時,給予Bevacizumab要小心,手術前後建議停止Bevacizumab。

生物標記可以提供化學治療藥物選擇:有些生物標記被認為和大腸直腸癌的化學治療反應有關,如以ERCC1的量,來預測接受Oxaliplatin化療的大腸直腸癌患者的存活和反應,衛星不穩定性(microsatellite instability, MSI) 和Irinotecan之反應率有關,UTGIA1的變異可以預測Irinotecan之毒性,但目前尚未列入正式的準則,對病人而言,仍必須接觸多種化學治療,才能延長整體存活,因此目前之實用性質不大。

四、新的化學治療藥物
TS1是日本開發的口服藥物,TS1 (Tegafur Gimeracil oteracil potassium),可以抑制5-FU化療藥物的磷酸化,而增加其效果,目前台灣衛生署的適應症只有胃癌,有文獻指出,第三線治療失敗的晚期大腸癌病人,使用TS1仍有15%的反應率,另外大型的第三期臨床試驗顯示第一線化學治療合併Oxaliplatin和TS1有不錯的效果,於第二線合併化學治療藥物Irinotecan有好的效果,常見的副作用為拉肚子、噁心、嘔吐等。

PEPO2是微脂粒包覆Irinotecan,第一期由國衛院主持用於轉移性大腸癌的臨床試驗已經完成,未來會有更進一步研究療效報導。


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