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大腸癌手術後的輔助性治療:如何預防大腸癌手術後的復發

本文出自癌症新探61期

高雄醫學大學附設中和紀念醫院 胃腸及一般外科 王照元教授

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前言
自2007年起,大腸癌發生率首度超越肝癌,成為國人癌症之首,也是位居第三名的癌症死亡病因,男性大腸癌發生率為女性的1.4倍。大約百分之七十五至八十的病人在診斷時疾病仍侷限在腸壁或是周遭淋巴結。對於第一至三期的大腸癌的治療,外科手術切除是唯一能根除性治療的方式。大腸癌的預後與腫瘤的分期有密切關聯性,對於那些已經接受根除性腫瘤切除手術的病人,手術時潛在的微轉移(occult micrometastases)被認為是造成疾病復發(recurrence)的主要原因。手術後的輔助性治療(adjuvant therapy)的目標就是在根絕這些微小轉移物,藉以降低復發的可能性及增加疾病的治癒率。在此,我們針對接受根治性切除的第二期與第三期大腸癌病人術後接受輔助性化學治療在此疾病術後復發所扮演的角色。

術後輔助性治療藥物
靜脈注射5-FU
大腸癌根治性切除手術後的輔助性化學治療已經被研究了近四十年的時間。從1970年代使用5-fluorouracil (5-FU)單一配方療法開始,卻無法明顯改善術後病患的五年存活率。5-FU 主要抗癌機轉為抑制胸苷酸合成酶(thymidylate synthetase),進而導致腫瘤細胞胸苷酸合成受到影響。1990年代發現以5-FU加上其活性的調節劑-levamisole或leucovorin (LV)有助於病患治療反應率的增加。Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 的研究結果顯示5-FU與levamisole的化學治療可以降低第三期大腸癌手術切除後41%的再發率與33%的死亡率。在1990年的美國國家癌症機構共識會議建議將5-FU與levamisole的化學治療作為手術切除後第三期大腸癌的標準治療。Levamisole是一種同時俱有驅蠕蟲(antihelminthic)與免疫調節(immunomodulatory)特性的物質。現今輔助性化學治療,LV與5-FU的協同作用是明顯優於與levamisole。LV為還原型葉酸(reduced folate),LV跟5-FU會與胸苷酸合成酶形成一個穩定的三級複合物,延長5-FU的抑制作用而加強5-FU的抗癌效果。從隨機前瞻性研究報告發現5-FU合併LV化學治療對於手術切除術後的第三期大腸癌病人,五年無疾病存活率可以增加42%至58%,五年整體存活率可以增加51%至61%。另外關於5-FU的投藥方式以緩慢滴注較好還是快速注射的方式較好仍然是一個眾人關心的課題。2005年Poplin與2006年Carrato等人分別指出緩慢滴注的治療方法是比快速注射的方法較不會有血液及腸胃道毒性產生,但並無法證實緩慢滴注比快速注射方式更能改善無疾病存活率或是整體存活率。關於5-FU合併LV之輔助性化學治療使用期限,六個月的治療與十二個月的治療成效並無明顯差異;另外關於LV使用劑量也發覺高劑量與低劑量並無療效上的差異,而且若再加上levamisole於5-FU合併LV之輔助性化學治療並無法改善病患預後。在對於年老病患的輔助性化學治療,以5-FU為基礎的處方不僅能得到與較年輕族群相似的療效,也不會有顯著地增加毒性反應的機率。

口服化學治療藥物
口服化學治療藥物可以增加大腸癌病人服藥的方便性與順從性。口服的5-FU相關藥物如fluoropyrimidines、tegafur uracil (UFT)與capecitabine。口服的fluoropyrimidines會因為位於腸黏膜中的代謝酵素-dihydropyrimidine dehydrogenase (DPD)濃度的不同而影響吸收成效,報告也顯示在反應率與反應時間,口服fluoropyrimidines明顯低於靜脈注射的5-FU。UFT的成分包含口服的fluoropyrimidine (tegafur) 與DPD 抑制劑(uracil),因此更能維持tegafur均一的吸收性與生物活性。Capecitabine為5-FU的前驅藥物(prodrug),它可以經由腸壁的完全吸收,並經過三個步驟酵素作用而轉化成有活性的5-FU產物以便在人體中發揮作用。其中最後一個步驟酵素稱為thymidine phosphorylase,特別的是此種酵素存在於腫瘤組織濃度比正常組織還高,因此在腫瘤組織附近能產生較高的5-FU活性藥物濃度,而達到更佳的治療效果。根據比較口服的capecitabine與快速注射 5-FU/LV對於第三期大腸癌病人的臨床治療效果,證實兩種治療方式有相似的無疾病存活期與整體存活期,但口服的capecitabine 有較低的副作用。目前在歐美、日本與台灣,capecitabine已經被認可使用於第三期大腸癌的輔助性化學治療。

第三代鉑類(platinum)抗癌藥和5-FU合併化學治療

隨著化學治療藥物的開發,一些新的化療藥物也相繼被發現而使用在大腸癌病人身上,以達到最好的效果。例如以oxaliplatin與irinotecan為基礎來結合LV-modulated 5-FU化學治療已經被廣泛應用於轉移性大腸癌病人的治療,這類的複合配方如FOLFOX及FOLFIRI等。Irinotecan 為天然喜樹鹼的半合成產物,主要作用為抑制DNA複製時的一個酵素-topoisomerase I;而oxaliplatin屬於鉑化合物,可以與DNA形成加成物以抑制DNA的複製並造成細胞凋亡。然而對於大腸直腸癌根治性切除手術後的輔助性化學治療,irinotecan為基礎(IFL regimen)的化學治療在許多隨機性臨床試驗,皆無法證實優於5-FU/LV。相反地,oxaliplatin與5-FU/LV複合配方(FOLFOX-4)對於第三期的大腸癌術後的輔助性化學治療,五年無疾病存活期明顯優於單獨使用5-FU/LV者(73.3%比67.4%, p = 0.003),五年整體存活期使用FOLFOX-4可以增加4.4%的效益;然而,FOLFOX-4對於第二期的大腸癌之無疾病存活期與整體存活期雖然無法達到顯著地差異。FOLFOX-4對於高危險的第二期大腸癌病患,如T4腫瘤,腸阻塞,腫瘤穿孔,組織學分化不良,淋巴管或靜脈侵犯,與檢查淋巴節數目少於10個病患的五年無疾病存活期是有顯著性的增加,但五年整體存活期卻無差異。在國家外科輔助乳房及胃腸計畫 (National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project ;NSABP)的隨機試驗也得到類似的結果。關於治療相關毒性,使用FOLFOX複合配方有相對較高的第三級或第四級嗜中性球偏低與第三級感覺異常方面的副作用。Oxaliplatin導致之第三級感覺神經異常在治療後一年約1.3%,四年後降為0.7% 。國家全方位癌症聯盟(National Comprehensive Cancer Network;NCCN)於2004年提出對第三期的大腸癌病人輔助性化學治療的準則中指出以oxaliplatin-base的配方是一種可以接受的治療方法。此外,以capecitabine結合oxaliplatin來治療第三期的病人(XELOX regimen),三年無疾病存活期明顯優於單獨使用5-FU/LV者(70.9%比66.5%, p = 0.0045),
2007年Schmoll等人的研究指出接受XELOX的病人有比較低程度的腹瀉及禿頭毒性,但是會有較嚴重的神經毒性及手足症候群。

標靶藥物的角色
近來對於轉移性大腸癌的病人來說,標靶治療新藥的問世更提供了病患治癒的希望。Cetuximab,是一個人-鼠嵌合單株抗體(chimeric monoclonal antibody),它可以和表皮生長因子接受器(Epidermal Growth Factor Receptor; EGFR)結合而抑制癌細胞的增生、侵犯與轉移;另外cetuximab-mediated的EGFR活性之阻斷也會引起血管新生因子(angiogenic factors),如血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor; VEGR)的產量減少。對於irinotecan-refractory有EGFR表現之轉移性大腸癌病患,使用cetuximab與irinotecan治療仍可以達到17%的反應率。Cunningham 等人研究指出對於irinotecan-refractory有EGFR表現之轉移性大腸癌病患,合併使用cetuximab與irinotecan治療反應率優於單獨使用cetuximab治療(22.9% 比 10.8%),中位數存活期則為8.6個月比6.9個月(p = 0.48)。儘管cetuximab對轉移性大腸癌病患有相當不錯的成效,但使用於大腸癌根治性切除手術後的輔助性化學治療則未被證實,在一個第三期臨床試驗結果發現cetuximab合併FOLFOX-4無法達到優於單獨使用FOLFOX-4的臨床效益 (PETACC-8 trial)。另外一項標靶治療藥物bevcaizumab(屬於腫瘤新生血管生長因子抑制劑),合併使用FOLFOX6 配方對於轉移性大腸癌治療成效雖已被證實,但對於術後輔助性化學治療也無法被證實有臨床上的效益。

關於直腸癌的術後輔助性化學治療方面的議題,由於解剖學上骨盆腔的限制,使得手術切除直腸癌以達到廣泛性的腫瘤切緣陰性   較大腸癌來得不易,相對上局部再發率明顯偏高,因而在治療上與大腸癌稍有差別,包括手術技巧例如:全直腸系膜切除(total mesorectal resection)、無環週切緣 (free circumferential margin)或術前同步化放療(preoperative concurrent chemoradiotherapy),使用放射線治療與化學治療與大腸癌有些許差異,根據2008年NCCN 治療準則,對於T4之大腸癌或T3直腸癌病患,建議給于放射線治療以降低局部再發機率。對於輔助性化學治療目前證據仍僅限於5-FU 或capecitabine為主的化學治療。

結論
對於第三期的大腸癌病人來說,常規使用術後輔助性化學治療是必須的,因為這類的輔助性治療可以減少近30%的疾病復發率以及22%到32%的死亡率。目前而言,以FOLFOX-4(Oxaliplatin加5-FU/LV) 或是LV-modulated 5-FU做為期六個月的治療方式對第三期的大腸癌來說是較佳的選擇處方。若病人希望採取口服的fluoropyrimidines治療,capecitabine是可被接受來取代LV-modulated 5-FU化學治療。然而,現今的資料仍無法支持使用irinotecan,cetuximab或是bevcaizumab於第三期大腸癌病人的術後輔助治療。

相對於手術切除後第二期大腸癌的病人而言,輔助性化學治療目前仍無法被認同具有足夠的優勢。根據在2001年美國臨床腫瘤醫學會 (American Society of Clinical Oncology ;ASCO)的準則提到對於局部淋巴結清除不完全(即外科標本中檢查的淋巴結數目小於12顆)或是高危險第二期的病人(如T4腫瘤,腸阻塞,腫瘤穿孔,組織學分化不良,淋巴管或靜脈侵犯,與檢查淋巴節數目少於12個)雖然建議給于5-FU-based輔助性化學治療,但是仍然需要更多的隨機臨床試驗來證明其優點。

隨著輔助性化學治療的日益進步,不僅能大大地降低大腸癌病人手術後復發機會,也能將副作用減到最低點,以改善病人的生活品質及免於化療的恐懼,並達到延長病人存活期的目標。


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