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認識肺癌

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前言
肺癌是全世界所有癌症死亡率佔第一位的癌症,在已開發與開發中國家間均是如此,於台灣已連續超過5年佔癌症死亡率的第一位。超過20年來,女性肺癌是台灣女性癌症死亡率的第一位。由於早期肺癌並沒有任何症狀,所以大部分新診斷的肺癌約7成至7成半均已屬於晚期肺癌。針對這些病患,全身性治療,如化療或標靶治療,為主要的治療方式。由於肺癌在預防、診斷與治療方面,近幾年來均有很大的突破,所以希望經由這本冊子,提供讀者有關肺癌防治的基本常識。[@more@]

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國人肺癌現況
民國98年,國人共39,917人死於癌症,其中20%(7,951人)是因肺癌死亡,平均每日有22人死於肺癌。這幾年來,國人肺癌的發生率與死亡率並沒有下降的趨勢,歐洲國家也沒有減少,中國大陸問題比我們嚴重,美國則是男性肺癌發生率開始有下降趨勢。相信由於肺癌的早期預防診斷與現代治療的進步,肺癌的發生率與死亡率也可以慢慢下降才對。

肺癌的成因
肺癌最主要的形成原因是吸菸或吸到二手菸。吸菸者比不吸菸者得到肺癌的機會多12到25倍。與有吸菸習慣的人結婚,也會讓自己得到肺癌的機會增加3倍。歐美各國百分之80到85的肺癌是因吸菸或二手菸所致。在台灣或華人則尚有基因遺傳問題,如第5對染色體的問題,但相信吸菸與二手菸也直接或間接影響7成到8成病患。其他可以引起肺癌的原因包括職業或工作上暴露到石棉或放射性物質、石化工業、鎘、砷、氡氣、空氣污染、廚房油煙等等。基因或遺傳因素是很重要的,例如有血緣關係的家庭中若有人罹患肺癌,則其他人得肺癌的危險性會增加到1.5至4倍。當有二人得肺癌,則其他人的危險性更加增高。而肺部有慢性疾病,例如因肺結核或其他原因引起的肺纖維化,或慢性呼吸道阻塞性疾病的患者,得到肺癌的危險性也比較高。

肺癌的種類
肺癌主要分成小細胞肺癌與非小細胞肺癌兩類。非小細胞肺癌可再分為肺腺癌、鱗狀上皮癌,與大細胞肺癌。小細胞肺癌約佔肺癌病例的15%,肺腺癌佔的比例最高,約50-55%,鱗狀上皮癌佔約30%。2000年以前我們認為肺癌的治療只要分成小細胞肺癌與非小細胞肺癌就足夠,但最近幾年則發現如能精準的區分出肺腺癌、小細胞肺癌、鱗狀上皮癌等等,對於病患治療的選擇有相當的影響與助益,當然對病患的存活時間也會產生影響。

肺癌的分期
早年肺癌的分期,是先將肺癌分成小細胞肺癌與非小細胞肺癌後,才將小細胞肺癌分期為“侷限期”與 “擴展期”。而非小細胞肺癌則按腫瘤大小(T)、淋巴腺(N)、遠端轉移(M)的情況,分成Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、與Ⅳ期。小細胞肺癌的“侷限期”指的是腫瘤侵犯的範圍可以包括在放射治療的範圍內。大略相當於非小細胞肺癌的第Ⅰ期到Ⅲ期病患。而小細胞肺癌的擴展期則相當於非小細胞肺癌的第Ⅳ期病患。從西元2010年開始,所有肺癌已統一使用第七版TNM分期,包括小細胞肺癌也可以分成Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期。

如何避免或減少肺癌的發生
肺癌的主要成因是吸菸與吸二手菸。所以,要避免或減少肺癌的發生,最重要的就是不要吸菸與立刻戒菸、避免廚房太多的油煙、避免到空氣污染或石化廢氣多的地方,相關職業的安全管控,均有助於減少肺癌的發生。針對華人的肺腺癌,我們則也需要特別注意有肺癌家族史的親人,須特別注意不要吸菸。針對這些有肺癌家族史的民眾或是年輕就開始吸菸的民眾,也須考慮四十歲以後就開始做低劑量的胸部電腦斷層檢查,至於這類檢查需多久做一次,並沒有定論。如按子宮頸癌或其他癌症篩檢發展的經驗,很可能是連續二年或三年每年檢查一次無異常後,每隔二年到三年再做一次即可。多吃蔬菜、水果與維他命並不會有效減少肺癌的發生,不吸菸與對高危險群民眾篩檢才重要。而且,一定要記住的是戒菸前幾年肺癌危險性並不會明顯降低,須到5年後才開始下降,戒菸20年以後,危險性還是比不吸菸的人高1到2倍。所以,戒菸20年內,還需很小心。

肺癌的症狀
早期的肺癌,完全沒有症狀。當有症狀產生時,7成的病患已是局部晚期(Ⅲ期)或已轉移(Ⅳ期)的病患。肺癌的症狀並沒有特異性,也就是其他疾病也會有類似的症狀。常見的症狀包括咳嗽、氣喘或呼吸困難、胸痛、咳血、聲音沙啞、背痛等,甚至頭痛、頸痛、中風症狀等,均有可能是肺癌造成。例如“咳嗽”,最常見原因是感冒或上呼吸道感染。但是,持續較久的咳嗽就得小心。氣喘或呼吸困難也有可能是心臟不好、貧血、氣喘病或氣胸等等。咳血最常見的原因是呼吸道感染或支氣管擴張症,而非肺癌。有些病患肺癌原發的位置沒有發生病狀,但轉移到骨頭的地方產生骨頭疼痛或病理性骨折;轉移到腦部則會產生類似中風或腦癌的症狀。有些肺癌會造成皮膚變化或肌肉無力或發炎,鈉或鈣離子異常,引起全身無力、便秘、神智不清等。

肺癌的診斷(如何確定得到肺癌)
要確定是否患有肺癌,一定需要有病灶(肺部或轉移的部位)的切片病理診斷或細胞學診斷加以確診。用來切取或抽取的工具包括:支氣管鏡檢查合併切片與抹片檢查,電腦斷層檢查導引切片檢查,超音波導引檢查的切片檢查或細針抽取檢查。在少數情況下,須手術切片檢查,才可確定診斷。由於現代醫學的進步,切片檢查已是很重要的一環,目前肺癌專家的共識是儘量要有病理標本,並且確定屬於那一類型的肺癌(如肺腺癌),以利從事分子病理的分析,對病患治療藥品的選擇有極大的助益。以下是診斷流程:

因症狀就醫或肺部篩檢異常
            ↓ 
胸部X光、胸部電腦斷層
            ↓ 
切片病理/細胞學檢查
            ↓ 
分期檢查/全身器官功能評估
            ↓ 
依組織型態與期別,體能如器官功能檢查決定治療選擇

診斷工具與分期工具
胸部X光:最基本的檢查,在一般體檢或因呼吸道症狀較多或症狀嚴重的病患均會先接受此檢查。

胸部電腦斷層檢查:當胸部X光有異常病灶,須進一步確定其位置與病灶影像上的特性時,醫師便會安排此檢查。在肺癌高危險群的民眾接受的電腦篩檢是類似的檢查,但是用“低輻射量”的胸部電腦斷層檢查,輻射量遠低於標準的胸部電腦斷層檢查。

支氣管鏡檢查:可以在局部麻醉下執行或是使用無痛支氣管鏡檢查。原則上,支氣管鏡檢查與切片時,病患並不會痛。無痛支氣管鏡檢查是要減少病患焦慮、術中的咳嗽、氣喘或呼吸困難的感覺。

痰液細胞學檢查:痰液細胞學檢查也有機會確定病患的肺癌型態。但非每個肺癌病患均有咳嗽帶痰,而且也非每個病患每次的痰液均含有癌細胞。

胸部超音波檢查與支氣管鏡超音波檢查:胸部超音波檢查主要用於肺週邊病灶的切片檢查或細針抽吸檢查。也可用於肋膜腔積水時的引流與肋膜積液的癌細胞檢查。支氣管鏡超音波也可用於細針切片檢查與縱膈腔淋巴腺的分期檢查。


全身骨頭掃描檢查:主要用於期別的鑑定,檢查病患是否有骨頭的轉移。
腦部磁振照影或腦部斷層檢查:主要用於期別的鑑定,檢查病患是否有腦部或腦膜的轉移。

正子攝影掃描檢查:可同時偵測肺部原發病灶,各部位淋巴腺,與遠端器官,如腎上腺、骨頭等,是否有轉移。

胸腔鏡手術:可作為其他檢查無法確診時的一種診斷技術,亦可用於縱膈腔淋巴腺分期,更常用於手術切除肺癌。

縱膈腔鏡術:主要是要確定縱膈腔的淋巴腺是否有受到癌症侵犯,可作為診斷工具或是做更精確的淋巴腺分期。

肺癌的治療-小細胞肺癌
肺癌的治療,首先一定須區分出小細胞肺癌或是非小細胞肺癌。因為二者治療方式差異很大。小細胞肺癌的治療,如果病患分期是傳統的侷限期或TNM的第Ⅰ至Ⅲ期,治療首選是化學藥物治療同時併用放射治療。但是,如果病患年紀太大或體力太差,則考慮使用單獨化療,化療四至六個療程後,再考慮持續放射治療。至於小細胞肺癌的化療,第一線最標準的藥品是二種藥品的組合:VP-16 (etoposide) 加上cisplatin或carboplatin。至於擴展期或第四期病患,則以化療為主。藥品也是如上述二藥組合。一般化療在最多六個療程後便可以休息。因為再多的治療不會增加效果,只會增加副作用。小細胞肺癌病患,在接受化療或化療合併放療後,如果效果好,最好還要接受預防性腦部放射治療,可以減少腦部轉移,並且延長壽命。至於已發生腦部轉移、疼痛性脊椎骨轉移、或承受體重的骨頭轉移,也得接受局部放射治療,甚至開刀手術減壓或固定治療。由於時代進步,少數小細胞肺癌也可很早期發現,如果是長在肺週邊的第一期或二期病患,也可考慮手術切除後化療或是化療後再手術切除。

肺癌的治療-非小細胞肺癌
非小細胞肺癌的治療,深受期別與組織型態的影響。為了讓讀者容易了解,我們按期別討論:(目前分期期別是使用第7版分期,但目前所有的醫學資料均是第6版,所幸影響不大,最大的影響是以前認為不宜手術切除的同肺葉轉移或同側肺葉轉移,目前分期已改為可以有機會手術切除後再接受輔助性化療。)

第一期:經過臨床診斷分期是第一期的病患,心肺功能足夠者,須接受肺葉切除手術與縱膈腔淋巴腺摘除,手術後病理是IA的病患只要定期追蹤即可,IB的病患則建議考慮用口服化療藥(Tegafur/ uracil)一至二年。

第二期:經過臨床診斷分期是第二期的病患,心肺功能足夠者,須接受肺葉切除手術與縱膈腔淋巴腺摘除,手術後病理是第Ⅱ期的病患,須要接受四個療程的輔助性化療,化療結束後也須要定期追蹤。


第三期:本期須分第三期A與第三期B討論。第三期A視原發病灶與影響淋巴腺的嚴重程度,決定先開刀切除後再持續四個療程的輔助性化療。如果是影響程度較厲害的第ⅢA期,則考慮先化療,經二或三個療程化療後,再重新評估是否可以手術切除,如評估無法切除乾淨,則考慮延續化療加上放療。第三期B的病患,主要是需要同時化療加上放療。如果病患體力較差,可以考慮先化療後,再接上放療。如果體力更差,就只能放療。


第四期:是肋膜腔積水或是有遠端器官轉移的病患,治療原則為使用化療或是標靶治療。化療主要是用二種藥組合的治療,使用cisplatin或carboplatin加上docetaxel, gemcitabine, pemetrexed, 或vinorelbine其中一種。也可以再加上抑制血管增生的bevacizumab標靶藥,但只適用於不是鱗狀上皮癌,又沒有咳血或出血傾向的病患。第四期病患最好先分成兩組“鱗狀上皮癌”與“不是鱗狀上皮癌”。“不是鱗狀上皮癌”以肺腺癌為大宗,應該先分析腫瘤細胞生長因子接受體(EGFR)有無突變。如果有突變,使用EGFR-TKI (erlotinib, gefitinib)效果好。已至少有5篇臨床研究發表這些病患第一線最好使用EGFR-TKI。而對不知道EGFR型態或EGFR為原生型(wild type)者,則可以考慮標準的化療,例如以pemetrexed加上cisplatin用於第一線對肺腺癌與大細胞肺癌效果較好。第四期的病患如果有腦部明顯的轉移,疼痛性脊椎轉移,與承受重力的骨頭轉移,也須要放療或外科處理。

肺癌的手術治療
肺癌的手術切除治療,主要是使用於非小細胞肺癌臨床期別第一期至部份第ⅢA期的病患。有些臨床第三期的非小細胞肺癌病患會先做手術前化療後,才接受手術切除。也有Ⅰ、Ⅱ期的小細胞肺癌也可考慮化療後手術切除或手術切除後化療。手術前會先評估心肺功能,預估手術後有足夠的肺功能後才進行手術。目前手術以全身麻醉後進行胸腔鏡(VATS)肺葉切除與縱膈腔淋巴腺摘除術為主。如果以VATS不易進行,才會用傳統的開胸手術(傷口較長,復原時間較長也較痛)。有時候因腫瘤侵犯位置或範圍大,也可能須做到雙肺葉切除,至於全半邊肺切除(pneumonectomy)則較少施行。

肺癌的放射治療
放射治療分為根治性(curative)與緩解性(palliative)的放射治療,根治性的放射治療劑量較高,約60-66Gy,最常用的方式是一天2Gy,所以須30次到33次的放射治療,目的是希望有機會完全剷除肺癌病灶。主要使用於因內科問題無法手術切除的第Ⅰ與Ⅱ期病患,或是與化療同時使用於第三期病患。(在小細胞肺癌的劑量較非小細胞肺癌低些或一樣。)


緩解性的放射治療一般的劑量是30Gy,可使用於腦部轉移、骨頭轉移、肺部病灶或其他部位。每日治療劑量約2.5Gy到3Gy,有時候也會降低到每日2Gy的治療。當放射治療的使用為根治性的放療時,因劑量較高,病人最常見的副作用是食道發炎,在開始治療二週後先感覺吞嚥時食道有異物感,厲害時吃飯喝水時均很痛。有時喉嚨也會發炎,尤其是腦部放射治療時,此時病患會有口腔黏膜發炎、潰瘍或是喉嚨發炎的疼痛感。其他的副作用如:疲倦感、照射部位皮膚發炎或其下面的肌肉或骨頭發炎,放射性肺炎或纖維化等。除肺纖維化以外,一般均可以使用藥物改善。

放射治療引起的口腔或食道發炎
當放射治療部位是在肺部、頸椎、胸椎、上腰椎,或是肺部較靠中央的位置時,病患在放療約二週後,便開始有類似口腔發炎、喉嚨痛、喝水或吞嚥時食道有異物感,甚至有胸痛、背痛或胃痛的現象。我們可以在開始放療後,儘量不吃太燙、太酸、太辣的食物或果汁,改吃較冷的、纖維較少的食物。當有症狀發生時,如果真的很痛,則須吃止痛藥,很多病患這時候也常合併白色鏈珠菌感染,須合用抗黴菌藥品。飲食改成較冰涼的食物,再加上冰蛋糕、冰淇淋,冰牛奶等補充營養,口腔疼痛時,也可使用吸管吸食或飲料,可減輕疼痛。記得開始有症狀時就要告訴醫師,經醫師診斷後,給予適當的藥品,絕大部分的病患均可以很順利的完成放療。

肺癌的標靶治療
目前只有非小細胞肺癌有標靶藥可以使用。衛生署核可得以使用於非小細胞肺癌的標靶藥有二類;上皮細胞生長因子接受體酪胺酸酶抑制劑(EGFR-TKI),與抑制血管生成的標靶藥(anti-VEGF)。EGFR-TKI有兩種,erlotinib (Tarceva)與gefitinib (Iressa)。兩者均為口服藥,每日一粒。使用於癌細胞EGFR有突變(尤其exon19缺損或是exon21有L858R點狀突變)者效果特別好。原來使用於化療失敗的非小細胞肺癌,因最近幾年研究發現,對EGFR有突變者使用於第一線效果比化療佳(生活品質好,嚴重副作用少,惡化時間晚,但存活時間差異不大),gefitinib已通過衛生署可使用於EGFR有突變的第一線治療適應症。EGFR-TKI不是傳統化療藥,不會抑制造血功能。最常見的副作用是皮膚起癢疹,尤其是臉與頭皮,軀幹與四肢也可能發生。皮膚變乾、發癢、手掌或腳掌脫皮或小裂傷、指甲溝發炎、拉肚子。少數人輕微口腔發炎,鼻黏膜變薄流鼻血,眼睫毛變長或倒插,引起結膜炎,輕微掉髮,更少數病患發生肝能異常或纖維性肺炎。抑制血管生成的標靶藥,只有bevacizumab (Avastin)通過衛生署得以使用於非小細胞肺癌的適應症。此藥是單株抗體,須靜脈注射,只使用於“非鱗狀上皮的非小細胞肺癌”,而且須在第一線與化療藥合用才有效,尤其是與paclitaxel和carboplatin合用,每三週注射乙次。副作用最需要注意的是可能造成高血壓或蛋白尿,也可能出現皮疹,傷口癒合困難等。由於在早期的研究發現使用於鱗狀上皮癌或靠肺門的病灶可能導致大咳血,此藥宜避免使用於鱗狀上皮癌或有使用抗凝血劑的病患。

肺癌的輔助性化療
輔助性化療專指手術完全切除後的非小細胞肺癌病患所接受的化學治療。第Ⅰ期A的病患開刀後不需再接受輔助性化療。第Ⅰ期B的病患,尤其是肺腺癌病患可以考慮接受一年至二年的每日口服tegafur/uracil (UFUR)治療。至於手術後是第二期與第三期的病患,則需要接受4個療程的含cisplatin類化療,例如cisplatin合併vinorelbine是這類治療被研究最多的有效的輔助性化療組合。至於手術切除發現是第四期的病患,所接受的化療較屬於補救性(salvage)化療,而非輔助性(adjuvant)化療。

肺癌的化療
肺癌的化療,最重要的是要先確定病患肺癌的種類,病患各器官功能,與活動力(performance status)狀態。小細胞肺癌的第一線化療以cisplatin或carboplatin加上VP-16 (etoposide)為主,治療4至6個療程。非小細胞肺癌的第一線化療也是以二種化療藥物組合為主,以cisplatin或carboplatin加上一種第三代化療藥品(docetaxel, gemcitabine, paclitaxel, pemetrexed, 或vinorelbine),治療4至6個療程即可休息。使用相同的藥品超過6個療程的治療只是增加副作用,並沒有更多好處。更新的方式則是第一線化療結束後,可考慮使用pemetrexed或erlotinib的維持性治療。當第一線治療無效或惡化後,可考慮第二線的治療,可選擇的藥品包括docetaxel, pemetrexed或標靶藥的erlotinib或gefitinib。至於哪些藥對那一類型肺癌較好,則以pemetrexd對非鱗狀上皮非小細胞癌效果較gemcitabine或docetaxel好,而鱗狀上皮癌則是gemcitabine或docetaxel比pemetrexed效果好。


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