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Cisplatin與Oxaliplatin的毒性比較:耳蝸內藥物動力學與耳毒性的相關性

譯者:鄧仲仁

Cisplatin and Oxaliplatin Toxicity: Importance of Cochlear Kinetics as a Determinant for Ototoxicity J Natl Cancer Inst, 2009, Vol. 101: 37-47 By Victoria Hellberg , Inger Wallin, et. al

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一、研究背景
Cisplatin(順鉑)是一個重要的抗癌藥物,具有嚴重的耳毒性,相對於cisplatin,oxaliplatin(草酸鉑)也屬於此類鉑金類抗癌藥物,卻具有不同的藥理特性,其耳毒性機率很低。此二者的這種藥理特性仍未被清楚研究。

二、研究對象與方法
我們使用23隻天竺鼠(guinea pig)做為研究對象,研究鉑金類藥物的藥物動力學(pharmacokinetics)。使用液相色譜儀(liquid chromatography)及柱後光化學反應熒光檢測法(post-column derivatization)來測定藥物濃度;耳蝸組織內的白金藥物濃度則以感應耦合電漿質譜分析儀(inductively coupled plasma mass spectrometry)測定。接著以曲線下濃度暨時間曲線(area under the concentration – time curve, AUC)來研究其藥物動力學,並以雙邊(two-sided)檢定統計結果。

三、研究結果
在HCT116細胞株的研究結果顯示,以20 μM的cisplatin所引發的細胞凋亡會被鈣離子嵌合劑所抑制,從原本的9.9倍(95%信賴區間8.1~11.7)被抑制為3.1倍(95%信賴區間2.0~4.2),也會被清除超氧自由基(superoxide scavenging)所抑制,從原本的9.3倍(95%信賴區間8.8~9.8)被抑制為5.1倍(95%信賴區間4.4~5.8);但以20 μM的oxaliplatin所引發的細胞凋亡卻不受鈣離子嵌合劑的影響(從原本的7.1倍被抑制為6.2倍),也不受清除超氧自由基的影響(從原本的5.9倍被抑制為5.6倍)。
在天竺鼠的耳蝸濃度研究結果顯示,在靜脈注射oxaliplatin(劑量為16.6 mg/kg)後,比起相等莫耳數的cisplatin(劑量為12.5 mg/kg)靜脈注射後,其藥物濃度較低(0.12 vs. 0.63 μg/kg,p值= 0.008),淋巴周圍藥物濃度也較低(238 vs. 515 μM × minute,p值< 0.001)。但若給予不具耳毒性的cisplatin藥物劑量(5 mg/kg)或是原劑量的oxaliplatin(16.6 mg/kg),其淋巴周圍藥物濃度的AUC是相類似的,這也表示2個藥物在耳蝸內的藥物動力學有所不同。

四、結論
Cisplatin所引發的細胞凋亡與鈣離子及過氧基相關路徑(superoxide-related pathway)相關,與oxaliplatin有所不同,但此不同的細胞毒殺路徑是否和耳毒性不同有關,目前難以下定論。與cisplatin相比,耳蝸內的oxaliplatin吸收較少可能是oxaliplatin較不具耳毒性的主要原因。


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