台灣癌症防治網

文章分類

快速搜尋

急性淋巴性白血病之IKZF1基因缺失及預後

譯者:楊焯翔

N Engl J Med 2009;360:470-80. Charles G. Mullighan, M.D., et al.

1

研究背景
急性淋巴性白血病(ALL)的兒童患者,即便接受現行最好的治療,復發率仍高達百分之二十。近來全基因組分析(genome-wide)已於急性淋巴性白血病辨識出高頻率的DNA序列重複數目異常,但這些異常對預後潛在的影響仍待研究。

方法
利用診斷時取得的樣本,以單一核苷酸多型性微陣列(SNP microarray)、基因表現(transcriptional profiling)及重新定序(resequencing)比較會產生ALL的基因突變(PAX5, EBF1, and IKZF1),針對221名高風險兒童進行世代研究(簡稱原始組)。已知具有極高風險ALL子型的兒童個案、嬰兒、或其他對化療無反應的患者,則不列入研究對象(BCR-ABL1–positive ALL, hypodiploid ALL, and ALL in infants)。若有一個重複數目(copy-number)異常就視為不良結果的預測因子(predictor),再用來檢測另一組獨立具有258位病患的世代研究(validation cohort,簡稱驗證組)。

結果
研究發現,在原始組別中,每位患者平均有8.36個重複數目異常,這許多種異常中,有超過五十種異常反覆地出現在樣本中,它們會影響調節B細胞發育的基因,全部共影響了66.8%的原始組患者,其中PAX5基因的各種突變影響了31.7%的病人,而IKZF1基因的受影響則佔病患28.6%。

以IKZF1而言,正常情況下此基因會轉譯出一個淋巴轉錄因子IKAROS蛋白,而患者的IKZF1基因可以是整段缺失、部分外顯子缺失、上游序列缺失、錯義突變(missense)或無意義突變,這些可預期會造成IKAROS蛋白產生功能上的缺陷。而IKAROS蛋白的功能正常情形下是B細胞生成所需的蛋白,當IKAROS蛋白功能異常時,可能是造成淋巴球性白血病的重要致病機轉,整體而言,在66% ALL高風險患者至少都有一個調節B細胞生成的基因發生突變。

用這些異常預測治療結果,追蹤發現原始組內判斷為高風險和低風險的兩群人,十年狀況(events)發生率和復發率都有顯著差異(P=0.0001, 0.0003)。以同樣方法分析驗證組,五年追蹤兩種發生率也都有顯著差異(P<0.0001)。

IKZF1缺失也和BCR-ABL1–陰性的 ALL患者不良預後有關,且經年齡、血球數校正後可知,IKZF1的突變和治療結果的顯著相關性並不受這些因素(年齡、血球數)影響。治療殘餘的病狀程度也和復發率息息相關。觀察病患組中疾病預後較差者的基因表現,可發現造血幹細胞表現增加,調節B細胞系的基因表現減少,這和BCR-ABL1陽性的ALL患者很類似。顯示IKZF1的基因突變(IKAROS蛋白的異常)不論是在BCR-ABL1陽性或陰性的ALL病患都和疾病預後不良有關。


在Facebook分享  馬上按讚加入我們的粉絲團!



贊助捐款 勸募公告 財務報表 醫療相關

回頂部