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好還要更好–談非何杰金氏淋巴瘤的造血幹細胞移植及單株抗體治療

台北榮民總醫院 內科部腫瘤科 蕭樑材醫師

本文出自癌症新探33期

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惡性淋巴瘤為淋巴系統衍生之腫瘤,分為何杰金氏及非何杰金氏淋巴瘤兩類,在國內近九成屬後者。非何杰金氏淋巴瘤依其免疫特性可分為B及T細胞,在國內前者約佔七到八成;而依其惡性度或侵襲性可分為低、中、高惡性度三大類,臨床上約四到五成的非何杰金氏淋巴瘤為中惡性度(侵襲性)的瀰漫性大型B細胞淋巴瘤。非何杰金氏淋巴瘤若未經治療,高惡性度者病患可能僅存活數天至數週,而中惡性度者則僅數週至數個月。很幸運的,淋巴瘤對化學藥物、放射治療、甚至於新近使用的抗腫瘤抗原單株抗體的療效極佳,一部分病患甚至得以痊癒。[@more@]

放射線治療在二十世紀初是最早被用來治療淋巴瘤,然因其僅能針對侷限部位治療,目前僅用於少數只有初期侷限部位淋巴瘤的患者,或用來作為全身化學治療後之局部加強治療。對大多數淋巴瘤患者而言,化學治療仍為其主要的治療方式。從二十世紀初期化學藥物的研發開始,就發現很多藥物如烴化類等對淋巴瘤有很大的療效,而這促成了七Ο年代起開始研發合併使用各種有效藥物的混合處方治療法,因此八Ο年代出現了各種有名的淋巴瘤混合處方如CHOP、mBACOD等第一線治療處方,因為仍有一部分病患治療效果不佳或復發,藉由合併其他未使用過的藥物、加重劑量或改變注射方式,於八Ο年代末至九Ο年代初,衍生出所謂的第二線治療處方如DHAP、ESHAP、EPOCH、ICE等。就在這時期骨髓(造血幹細胞)移植技術逐漸成熟,臨床醫師很快的將其利用來治療淋巴瘤病患。

骨髓(造血幹細胞)移植依移植物的來源可分成自體及異體兩大類,自體移植的前提必須腫瘤本身對化療有很好的療效,藉由移植前的更高劑量治療,來殺死更多的癌細胞,然因這將同時造成骨髓或造血系統無法恢復,因此必須輸注先前儲存的自體造血幹細胞來挽救及恢復造血系統,目前淋巴瘤多採用這類移植;而異體移植,因本身之併發症較多,目前在淋巴瘤治療上多運用於高惡性度、骨髓有侵犯或頑抗型淋巴瘤的患者。自體骨髓或造血幹細胞移植在淋巴瘤的治療始於八Ο年代末,在九Ο年代初期已從大型第三相的臨床試驗證實其可延長對化療有效的復發淋巴瘤患者之存活期,這在國內早已利用於臨床上。然而該治療是否可提早使用於「經第一線化療已達緩解,但有高復發危險性的病患」,從九Ο年代中期許多臨床試驗開始針對這個問題進行研究,然因病患危險因子的選擇及第一線化療處方的不同,各家研究結論並不一致,所幸是最近發表於新英格蘭醫學期刊的第三相大型臨床試驗,其第一線治療使用CHOP,發現這些屬於中及高復發危險群的病患,於第一線化療達到緩解後,立即施行自體移植,可延長存活期,目前這樣的觀念也陸續引用於國內醫學中心。此外,值得一提的是隨著移植照護技術的進步,目前自體幹細胞移植的年齡限制已可提升到65到70歲間。

除了前面提到化學藥物及造血幹細胞移植的進步,淋巴瘤治療的進展也拜基礎免疫學的進步,隨著七Ο及八Ο年代初期對免疫細胞(T細胞及B細胞)表現抗原的了解,除了首先利用於淋巴瘤的分類,科學家也嘗試利用針對這些抗原的單株抗體來治療淋巴瘤。然初期這類治療受限於抗體之來源多由動物產生,注射到人體會產生不良的免疫反應,近年來因基因工程的進步,藉由改變單株抗體的結構使其「人性化」,目前已開始使用於臨床上,其中開花結果的便是抗CD20抗原的單株抗體。

CD20抗原在B細胞的演化過程會有長時間的表現,所以大多數的B細胞淋巴惡性腫瘤,或多或少對抗CD20的單株抗體均有療效,尤其是所謂低惡性度淋巴瘤,然因這類病患存活期久,不易判斷這治療早期使用時對存活期的影響,這藥物的真正大量使用是在於老年的瀰漫性大型B細胞淋巴瘤患者,最近經大型研究證實:合併化療及抗CD20抗原單株抗體來治療,可增加療效及延長這類病患的存活期,這是非何杰金氏淋巴瘤治療史的重要里程碑。因這類病患單純接受傳統的化學治療,毒性大、易復發,且不易施行較高劑量治療,通常預後不佳。此外這藥物也改變了另一類近十年來才逐漸了解的mantle cell淋巴瘤病患的治療及預後,這類淋巴瘤通常發生於年紀較大的病患,極易有骨髓侵犯,以往單獨使用化療時,毒性大且療效差。新近研究發現合併這單株抗體的治療,可改善療效,若同時將其使用於自體造血幹細胞收集前及移植後,不但可降低疾病復發率,且可延長病患的存活期,對這類病患是一大福音。

由以上我們可以了解,從發現單一化療藥物對淋巴瘤的治療到合併數種有效藥物的混合化療處方;從使用第一線混合化療處方到發展更高劑量的治療及幹細胞移植;及從免疫細胞抗原的研究了解到改善淋巴瘤的臨床分類及發展單株抗體臨床使用,淋巴瘤的治療永遠走在各癌症治療的前端。藉由這些治療,已有更多患者的淋巴瘤可獲得治癒,希望本文對初診斷淋巴瘤的患者有所助益,千萬不要放棄正規的治療。


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